I mer än 40 år har forskare har antagit förekomsten av enzymkluster, eller "metaboloner, "för att underlätta olika processer i celler. Med hjälp av en ny bildteknik kombinerad med masspektrometri, forskare vid Penn State, för första gången, har direkt observerat funktionella metaboloner som är involverade i att generera puriner, de vanligaste cellulära metaboliterna. Fynden kan leda till utveckling av nya terapeutiska strategier som stör cancerframgången.

"Vår studie tyder på att enzymer inte är slumpmässigt placerade i cellerna, men förekommer istället i diskreta kluster, eller metaboloner, som utför specifika metaboliska vägar, säger Stephen Benkovic, Evan Pugh universitetsprofessor och Eberly Chair i kemi. "Vi hittade inte bara bevis på att metaboloner finns, men vi fann också att denna metabolon förekommer nära mitokondrier i cancerceller. "

Resultaten visas idag i tidningen Vetenskap .

I studien, laget sökte efter en specifik typ av metabolon, kallas en "purinosom, "det trodde man skulle utföra" de novo purins biosyntes, "processen genom vilken nya puriner - byggstenar av DNA och RNA - syntetiseras. Forskarna undersökte dessa purinosomer i HeLa -celler, en celllinje för livmoderhalscancer som vanligen används i vetenskaplig forskning.

"Vi har visat att de novo purins biosyntetiska [DNPB] -väg utförs av purinosomer som består av minst nio enzymer som verkar tillsammans synergistiskt för att öka deras totala aktivitet med minst sju gånger, "sa Vidhi Pareek, biträdande forskningsprofessor, Institutionen för kemi och Huck Institutes of Life Sciences.

Forskarna identifierade purinosomerna, som var mindre än en mikrometer i diameter, med hjälp av ett nytt bildsystem utvecklat av Nicholas Winograd, Evan Pugh universitetsprofessor i kemi, och kollegor. "Tekniken använder gasklusterjonstråle sekundär jonmasspektrometri [GCIB-SIMS] för att detektera intakta biomolekyler med hög känslighet och tillåta in situ kemisk avbildning i enstaka celler, sa Hua Tian, biträdande forskningsprofessor, Institutionen för kemi och materialforskningsinstitutet. Detta var avgörande för studien eftersom vi har att göra med mycket låg koncentration av molekyler i enskilda cancerceller. "

Nicholas Winograd, Evan Pugh universitetsprofessor i kemi, har arbetat i 35 år för att utveckla nya tekniker, inklusive högupplöst GCIB-SIMS, som kan ge subcellulär kemisk information.

"Nu, i slutet av min karriär, Jag ser äntligen denna bildmetod avslöja förekomsten av purinosomer, och kanske nästa, observera att ett cancerläkemedel faktiskt gör det till en purinosom där det kan vara mest effektivt, " han sa.

Viktigt, teamet fann att DNPB -vägen sker på ett kanaliserat sätt och att sidosättningen av purinosomer till mitokondrierna underlättar upptag av substrat som genereras av mitokondrier för användning i vägen. Kanalisering sker när enzymer ligger nära varandra så att de producerade molekylerna snabbt överförs och bearbetas längs den enzymatiska vägen, begränsa jämvikt med bulkcytosolen.

"Vårt experiment tillät oss att visa att effektiviteten för de novo purins biosyntetiska väg ökar genom kanalisering och att närheten av purinosomer nära mitokondrier är följden för vägen, "sa Benkovic." Dessa fynd öppnar dörren till studien av en ny klass av cancerterapier; till exempel utformningen av en molekyl som kan störa purinosomernas sammansättning med mitokondrier. "