Stanford University kemist Paul Wender och hans kollegor arbetar för att förbättra behandlingar för cancer, HIV och Alzheimers – och de satsar på att det är tråkigt, ogräsiga marina ryggradslösa djur är medlet för att uppnå detta syfte. De har fokuserat på denna till synes omärkliga organism, kallad Bugula neritina , eftersom den samarbetar med en insekt i tarmen för att producera bryostatin (specifikt, bryostatin-1), en molekyl som kan manipulera cellulär aktivitet på avgörande och kontrollerbara sätt.

Ställd inför minskande naturliga förråd, Wender-labbet producerade syntetiskt bryostatin 2017. Nu, de utvecklar en serie relaterade syntetiska analoger samtidigt som de fortsätter att utforska de många användningsområdena för bryostatin för medicinska behandlingar, såsom förbättrad cancerimmunterapi och utrotning av HIV/AIDS.

"Om du letar tillräckligt länge, någonstans, någonstans, på något sätt kommer du att hitta en lösning på ett problem som från början verkade omöjligt, och vårt arbete med bryostatin har lett till den typen av ögonblick många gånger, sa Wender, som är Francis W. Bergström professor i kemi. "Det vi har nu är ganska anmärkningsvärda resultat som förhoppningsvis kommer att driva på kliniska prövningar. Jag tror att den här forskningen exemplifierar hur mycket vetenskaplig och samhällelig nytta som kan hämtas från högre utbildning och forskning."

I en tidning publicerad den 20 april i Naturkommunikation , forskare från Wender-labbet och Jerome Zack och Matthew Marsdens labb vid University of California, Los Angeles beskriver de första syntetiska formerna av bryostatin som skiljer sig subtilt från den naturliga molekylen - kallade "nära analoger". Tester av dessa 18 analoger på laboratorieodlade mänskliga cancerceller indikerade att många kunde öka effektiviteten av cellterapier på en nivå som liknar eller bättre än bryostatin, öppnar dörren för sjukdomsspecifik optimering.

I en andra studie, publicerad 27 april in Proceedings of the National Academy of Sciences , samma forskare samarbetade med Tae-Wook Chun vid National Institutes of Health för att modifiera bryostatin till en prodrug som kan betala ut det aktiva läkemedlet – och dess medicinska effekt – över tiden. Denna prodrug visade sig vara betydligt effektivare och bättre tolererad än bryostatin i djurmodeller och infekterade celler från HIV-positiva individer. Samma framgång hos människor skulle innebära en minskning av behandlingsfrekvensen och läkemedelsbiverkningar för patienter med HIV.

Mer värdefull än guld

1968, naturforskaren Jack Rudloe försåg National Cancer Institute med det första provet av Bugula neritina . Forskare bearbetade senare 14 ton av ryggradslösa djur - bara för att producera bara 18 gram bryostatin. Det gör bryostatin till nästan 350, 000 gånger mer värd än guld (vid nuvarande priser).

Forskare fortsätter att vara intresserade av detta knappa material eftersom bryostatinbaserade läkemedel har potential att göra befintliga toppmoderna cell- och kombinationsterapier mer effektiva för en bredare mångfald av människor och sjukdomar. Bryostatin och dess analoger kan också fungera som behandlingar på egen hand.

Bryostatins spännande framtidsutsikter kommer från dess förmåga att ändra signalvägar i celler för att främja eller blockera gener involverade i proteinproduktion. Och det kan göra dessa förändringar på flera olika sätt som kan vara användbara för ett brett spektrum av medicinska tillämpningar. När det gäller cancer och hiv, ökning av vissa proteiner förbättrar läkemedelsbehandlingar genom att förbättra immunsystemets förmåga att identifiera potentiella läkemedelsmål (antigener) på infekterade celler. Andra bryostatin-initierade förändringar i proteinuttryck kan minska symtom på andra sjukdomar, inklusive Alzheimers, Parkinsons och Fragile X.

Försök att bulka upp reserverna av bryostatin genom ytterligare skörd, vattenbruk och biosyntes har misslyckats. Sedan, under 2017, Wender-labbet beskrev ett nytt sätt att skapa syntetiskt bryostatin i 29 steg – hälften så många som den enda andra syntetiska vägen. Men även med den nya processen, de kunde öka lagret av den dyrbara molekylen med endast 2 gram, eller tillräckligt för att behandla cirka 2, 000 patienter, baserat på aktuella kliniska prövningar.

Lyckligtvis, teamet har kunnat använda sin extra reserv för att utveckla nya versioner av bryostatin på anmärkningsvärt kort tid, och de arbetar nu med att skala upp sin tillverkningsprocess.

"Om vi ​​fortfarande var tvungna att samla bryostatin från havet, vi skulle inte ha fått nog av det för att genomföra dessa studier, sa Nancy Benner, en postdoktoral forskare i Wender lab och co-lead författare till PNAS papper. "Det öppnade verkligen dörrarna för optimering av olika syntetiska former av bryostatin."

Många vägar framåt

Bryostatin utvecklades inte för att behandla mänskliga sjukdomar, vilket motiverar ansträngningar att optimera den för detta ändamål. Dessa forskare har producerat bryostatinanaloger som är effektivare och bättre tolereras än naturprodukten, två höga mål "som har bråkats om i hotelllobbyerna sedan början av bryostatintiden, sa Wender, som är senior författare till båda tidningarna. Med tanke på antalet biologiska vägar som bryostatin påverkar, det förväntas att dess kliniska potential kommer att växa först nu när syntetiskt bryostatin och dess analoger är tillgängliga.

Baserat på framgångsrik produktion och testning av analogerna som beskrivs i Naturkommunikation studie, Wender och hans team är allt mer övertygade om att de har en god förståelse för hur de bäst kan utnyttja sin värdefulla resurs.

"Om du var en del av teamet som ägnade år åt att bygga upp allt syntetiskt bryostatin, du uppskattar verkligen hur värdefullt det är och du är verkligen känslig för att inte försöka förlora något av det, sa Clayton Hardman, en doktorand i Wender-labbet och huvudförfattare till Naturkommunikation papper. "Till och med göra rutinkemi, mina händer var lite skakiga de första gångerna jag gjorde de reaktionerna."

Lagets PNAS Paper pekar också på effektiva sätt att administrera bryostatinbaserade läkemedel till patienter. Metoden med fördröjd frisättning som de utformade för bryostatin skulle en dag kunna leda till förbättrade behandlingar som undviker förlängda administreringstider, vilket skulle gynna både patienter och läkare.

Sammantaget, de två artiklarna markerar början på spännande forskningsvägar som kommer att öppna nya möjligheter under de kommande månaderna och åren, säger forskarna. De planerar redan att ytterligare designa och undersöka bryostatinanaloger och leveransmetoder, samtidigt som man driver de mest lovande ledtrådarna mot verkligheten, kliniska tillämpningar.

"I båda dessa studier, vi tar till oss design- och kemiprinciper för att lösa stora problem, sa Jack Sloane, en före detta doktorand i Wender-labbet som är co-lead författare till PNAS papper och medförfattare till Naturkommunikation papper. "Chemistry is a fundamental science that seems very esoteric when you first learn about it, but it has allowed us to synthesize new compounds for novel drug therapeutic opportunities and improve upon existing ones in a way no other field can."