Kredit:CC0 Public Domain
Psykedelika som LSD och magiska svampar har visat sig vara mycket effektiva vid behandling av depression och posttraumatiska stressyndrom, men medicinsk användning av dessa droger begränsas av de hallucinationer de orsakar.
"Tänk om vi kunde designa om läkemedel för att behålla sina fördelar samtidigt som de eliminerar deras oönskade biverkningar?" frågar Ron Dror, en docent i datavetenskap vid Stanford. Drors labb utvecklar datorsimuleringar för att hjälpa forskare att göra just det.
I en artikel publicerad i Vetenskap , Drors team beskriver upptäckter som kan användas för att minimera eller eliminera biverkningar i en bred klass av läkemedel som riktar sig mot G-proteinkopplade receptorer, eller GPCR. GPCR är proteiner som finns i alla mänskliga celler. LSD och andra psykedelika är molekyler som fäster vid GPCR, liksom ungefär en tredjedel av alla receptbelagda läkemedel, inklusive antihistaminer, betablockerare och opioider. Så viktig är denna molekylära mekanism att Stanford-professor Brian Kobilka delade 2012 års Nobelpris i kemi för sin roll i att upptäcka hur GPCR fungerar.
När en läkemedelsmolekyl fäster till en GPCR, det orsakar flera samtidiga förändringar i cellen, vissa fördelaktiga och vissa farliga.
Genom att jämföra simuleringar av en GPCR med olika molekyler fästa, Drors team kunde peka ut hur en läkemedelsmolekyl kan ändra GPCR:s form för att ge positiva effekter samtidigt som man undviker biverkningar, något som hade förblivit mystiskt fram till nu. Baserat på dessa resultat, forskarna designade nya molekyler som verkligen orsakade fördelaktiga förändringar i celler, utan oönskade förändringar. Även om dessa designade molekyler ännu inte är lämpliga för användning som läkemedel hos människor, de utgör ett avgörande första steg mot att utveckla läkemedel utan biverkningar.
I dag, forskare testar vanligtvis miljontals läkemedelskandidater – först i provrör, sedan hos djur och slutligen hos människor – i hopp om att hitta den magiska molekylen som är både effektiv och säker, vilket betyder att eventuella biverkningar är tolererbara. Detta enorma åtagande tar vanligtvis många år och kostar miljarder dollar, och det resulterande läkemedlet har fortfarande ofta några frustrerande biverkningar.
Upptäckterna från Drors team lovar att tillåta forskare att kringgå mycket av det där trial and error-arbetet, så att de snabbare kan ta med lovande läkemedelskandidater in i djur- och människoförsök, och med en större sannolikhet att dessa potentiella läkemedel kommer att visa sig vara mycket säkra och effektiva.
Postdoktor Carl-Mikael Suomivuori och före detta doktorand Naomi Latorraca ledde ett team på 11 medlemmar som inkluderade Robert Lefkowitz från Duke University, som Kobilka delade Nobelpriset med, och Andrew Kruse från Harvard University, Kobilkas tidigare elev.
"Förutom att avslöja hur en läkemedelsmolekyl kan få en GPCR att utlösa endast positiva effekter, " sa Dror, "vi har använt dessa fynd för att designa molekyler med önskade fysiologiska egenskaper, vilket är något som många labb har försökt göra under lång tid."
"Beväpnad med våra resultat, forskare kan börja föreställa sig nya och bättre sätt att designa läkemedel som behåller sin effektivitet samtidigt som de utgör färre faror, " sa Dror. Han hoppas att sådan forskning så småningom kommer att eliminera farliga biverkningar av läkemedel som används för att behandla en mängd olika sjukdomar, inklusive hjärtsjukdomar, psykiatriska störningar och kronisk smärta.