När forskare hittar ett potentiellt farligt protein i en cell, de kan tänka sig att krympa sig själva för att bli små kirurger, skära ut bara den problematiska molekylen och lämna de friska delarna av cellen intakta. Medan skickliga händer och vassa instrument aldrig skulle kunna skära ut ett enda protein från ytan av en cell, ett nytt molekylärt verktyg kan göra cellkirurgi enklare, enligt en studie publicerad i Natur den 29 juli.

Stanford-kemister har utvecklat en ny klass av molekyler som transporterar oönskade proteiner från ytan eller omgivande miljö i en cell in i lysosomen, det cellulära utrymmet ägnat åt proteinnedbrytning. Dessa molekyler, kallas lysosomriktande chimärer, eller LYTAC, arbeta genom att selektivt märka ett protein med en etikett som förseglar dess öde för cellavfallshantering. Denna selektiva nedbrytning kan hjälpa forskare att studera och behandla sjukdomar som cancer och Alzheimers, vars orsaker är kopplade till ytproteiner.

"Det är som en molekylär skalpell, " sa huvudförfattaren Steven Banik, en postdoc i labbet hos Carolyn Bertozzi, Anne T. och Robert M. Bass Professor vid Institutionen för humaniora och vetenskap. "Det här verktyget låter dig påskynda den naturliga nedbrytningen av ett enskilt protein bland alla olika proteiner som finns på eller utanför en cell."

Proteiner är avgörande för många biologiska processer som metabolism och intercellulär kommunikation, men vissa kan också hjälpa sjukdomar som cancer att spridas och undvika immunreglering. Traditionella metoder för att hindra dessa dåliga aktörer innebär att man använder läkemedel som blockerar proteinets aktiva plats, där andra cellulära komponenter kan docka medan proteinet arbetar på dem, vanligtvis genom att flytta runt atomer. Men denna blockeringsstrategi är ofullkomlig; ibland är bindningsfickan för ytlig och inhibitorn lossnar för snabbt. Andra tider, ett proteins aktivitet härrör från dess fysiska egenskaper, som dess stelhet, och inte från någon aktiv webbplats, så att blockera en liten del av hela proteinet är otillräckligt. I dessa fall, att dränera cellen på proteinet är det enda alternativet.

Proteinnedbrytning som en terapeutisk strategi har varit särskilt populär sedan utvecklingen av PROTAC, eller proteolysinriktade chimärer, 20 år sedan. PROTAC, som söker upp och märker intracellulära proteiner för nedbrytning, har sett framgång i forskningslabb och i tidiga kliniska studier, men de förlitar sig på en nedbrytningsväg som är otillgänglig för de ungefär 40 procent av alla proteiner som sitter ovanpå eller utanför ett cellmembran. Bertozzi och Banik accepterade inte att vissa proteiner – och sjukdomar – skulle vara utom räckhåll.

"Mitt labb har alltid varit intresserad av vad som händer på cellytan, som innehåller alla dessa proteiner som är viktiga för immunmodulering, sa Bertozzi, som också är Baker Family Co-Director för Stanford ChEM-H. "Vi har identifierat många yt- och utsöndrade proteiner som vi tror spelar patogena roller i cancer, och LYTAC kan hjälpa oss att bättre förstå dem och utforska dem som måltavlor för läkemedel."

Nyckeln till att få verktyget att fungera är dess bifunktionella design. En sida av denna molekyl kan skräddarsys för att binda till vilket protein som helst av intresse. På andra sidan finns en kort aminosyrasekvens, eller peptid, späckad med ett socker som kallas mannos-6-fosfat.

Detta socker fungerar som en bokföringsetikett för cellen. När cellen bygger proteiner som hör hemma i lysosomen, det klistrar på dessa sockerarter för att säkerställa att de når sin destination. "Mannose-6-fosfat fungerar som ett postnummer, " sade Banik. "Dessa sockerarter berättar för cellen, 'Jag tar det här proteinet till lysosomen. Snälla skicka mig dit.'" Det finns receptorer på cellytan som interagerar med denna sockerbeläggning, och när de tar tag i en LYTAC-molekyl och drar in den i cellen, de märkta proteinerna dras in med det.

Genom att fästa denna etikett på proteiner, LYTACs kapar en naturlig cellulär skyttelmekanism utformad för att eskortera nysyntetiserade lysosomala proteiner till deras nya hem. Men medan lysosomala proteiner är tillräckligt tuffa för att överleva de nedbrytande enzymer som de möter i lysosomen, de flesta proteiner är det inte, så de som är taggade med LYTAC-metoden förstörs vanligtvis.

Stanford-forskarna visar att i celler, de kan rikta in sig på och bryta ner proteiner som är viktiga vid Alzheimers sjukdom och cancer. Enligt dem, den proteinbindande änden av LYTAC kan vara vad som helst som binder till ett protein, som en antikropp eller ett befintligt läkemedel, så i framtiden, många andra proteiner och sjukdomar kan angripas.

"Med strategier för proteinnedbrytning, du kan inte bara utöka det som är läkemedelsbart utan också förbättra terapier som redan finns där ute, ", sa Bertozzi. "Varje cell har lysosomer. Varje cell har redan ett sätt att bryta ned proteiner. Oavsett vad ditt mål är, om du kan få en LYTAC där, du kan försämra det."