Vid 11 miljoner fall årligen, urinvägsinfektioner (UVI) är de vanligaste polikliniska infektionerna i USA, enligt U.S. Department of Health and Human Services. Minst hälften av alla kvinnor kommer att ha en UVI under sin livstid, och många av infektionerna – som i allt högre grad har blivit resistenta mot ett brett spektrum av antibiotika – återkommer. Nu, forskare rapporterar tidiga framsteg mot att utveckla en ny klass av antibiotika som skulle bekämpa dessa infektioner genom att svälta de orsakande järnbakterierna.

Forskarna kommer att presentera sina resultat idag på American Chemical Society (ACS) Fall 2020 Virtual Meeting &Expo.

"Du kan inte stoppa bakterier från att utvecklas och utveckla resistens mot antibiotika, " säger Mary Rose Ronquillo, en student som arbetar i Scott C. Eagons labb, Ph.D. "Syftet med vår forskning är att utveckla ett läkemedel som verkar på ett annat sätt än nuvarande läkemedel - genom att beröva bakterierna järn, ett viktigt näringsämne för deras överlevnad."

För närvarande, de flesta läkemedel som behandlar UVI orsakade av uropatogena E coli (UPEC) stör antingen syntesen av den bakteriella cellväggen eller stör bakteriell DNA-replikation. Eftersom urinvägarna är en miljö med järnbrist, UPEC har utvecklat flera sätt att få järn, till exempel genom att producera molekyler som kallas sideroforer som suger upp järn bundet till värdproteiner.

Forskarna, som är vid California Polytechnic State University, har samarbetat i detta projekt med andra forskare vid University of Michigan School of Medicine. Samarbetspartnerna har tidigare visat att järnupptagningsprocessen kan vara ett mål för små molekyler för eventuell UVI-behandling. I den studien, de granskade nästan 150, 000 föreningar och identifierade 16 som stoppar dessa bakterier från att växa under järnbegränsande förhållanden. Av dessa 16, två föreningar var kopplade till störningar av det bakteriella TonB-systemet, som består av tre transmembranproteiner som hjälper UPEC att ta upp järn. Eagons grupp fokuserar på dessa två föreningar för vidare studier.

"Vi valde en av dessa föreningar som en ställning för att modifiera till potentiella småmolekylära hämmare av TonB-systemet, "M. Cole Detels, en student i Eagons labb, förklarar. Molekylen kallas 2-{[(3-klor-4-metoxifenyl)amino]metyl}kinolin-8-ol, eller enklare, "hydroxikinolinställningen".

Efter att de gjort ställningsmolekylen, Detels och Ronquillo förberedde fem varianter, och ytterligare tre är nu i reningsstadiet. "Medan syntesen av de potentiella drogerna är relativt okomplicerad, att rena dem från soppan från andra kemikalier som används i deras beredning har varit utmanande, säger Detels.

Teamet säger att målet är att förbereda ett bibliotek av inhibitorer där hydroxikinolinställningen modifieras med olika funktionella grupper. "Med detta bibliotek i handen, vi kommer att arbeta med våra medarbetare för att screena dem mot UPEC och mänskliga cellinjer för att leta efter bred toxicitet, " säger Eagon. "Efter det, föreningarna kommer att testas i djurmodeller för att se om de dödar bakterierna in vivo." När Eagons team är klart med att förbereda det kompletta hydroxykinolinbiblioteket, de planerar att göra varianter av den andra ställningsmolekylen.

Eftersom de riktar in sig på järnupptaget, denna nya klass av läkemedel förväntas inte ha någon effekt på fördelaktigt E coli stammar i andra delar av kroppen. Järn finns gott om i kroppen på platser utanför urinvägarna, så att hindra järnupptaget borde inte orsaka problem för dessa bakterier. De flesta aktuella antibiotika, dock, utplåna alla påfrestningar, inklusive gynnsam tarmflora. Och eftersom det inte finns någon TonB-homolog hos människor, risken för toxiska biverkningar skulle också minska jämfört med andra antibiotika.