Genom att kamma havet efter antimikrobiella ämnen, forskare vid University of Wisconsin-Madison har upptäckt en ny svampdödande förening som effektivt riktar sig mot flera läkemedelsresistenta stammar av dödliga svampar utan toxiska biverkningar hos möss.

Den nya molekylen upptäcktes i mikrobiomet av en havsspruta från Florida Keys som en del av ett försök att identifiera nya antimikrobiella medel från understuderade ekosystem. Forskare döpte det svampdödande medlet turbinmicin, efter havssprutet från vilket det isolerades, Ecteinascidia turbinate.

Sjukdomsframkallande svampar fortsätter att utveckla resistens mot det lilla antal läkemedel som finns tillgängliga för att motverka dem. Som ett resultat, fler människor dör av tidigare behandlingsbara sjukdomar, såsom candidiasis eller aspergillos, som orsakas av vanliga svampar som ibland blir virulenta. Att identifiera föreningar som turbinmicin är nyckeln till att utveckla nya och effektiva läkemedel. Dock, medan turbinmicin är en lovande läkemedelskandidat, ytterligare studier av molekylen och omfattande preklinisk forskning måste utföras innan ett nytt läkemedel kan bli tillgängligt.

Ett samarbete mellan kemister, biologer, och läkare från UW-Madison publicerade sina resultat 19 november i tidskriften Vetenskap . Upptäckten av turbinmicin är den mest påtagliga produktionen hittills under koncernens femåriga, 30 miljoner dollar bidrag från National Institutes of Health för att få nyttiga nya antimikrobiella läkemedel från bakterier som lever i förbises miljöer.

Majoriteten av befintliga antimikrobiella medel isolerades från jordlevande bakterier. När forskare fortsatte att undersöka dessa bakterier för nya läkemedel, de visade ofta upp samma molekyler om och om igen.

"Särskilt bakterier är rika källor till molekyler. Men många av de terrestra ekosystemen har varit ganska hårt utvunna för läkemedelsupptäckt, " säger Tim Bugni, en professor vid UW-Madison School of Pharmacy som ledde turbinmicinprojektet. "Det finns en enorm bakteriell mångfald i den marina miljön och den har knappt undersökts alls."

För att korrigera för denna förbiseende, Bugni samarbetade med UW School of Medicine and Public Health professor i infektionssjukdomar David Andes, UW-Madison bakteriologiprofessor Cameron Currie, och deras kollegor för att söka efter försummade ekosystem. Specifikt, de försökte upptäcka nya bakterier från marina djur och sedan screena dem för nya typer av antimikrobiella föreningar.

För att identifiera turbinmicin, forskargruppen började med att samla in havslevande ryggradslösa djur från Florida Keys mellan 2012 och 2016. Från dessa djur, de identifierade och växte nästan 1, 500 stammar av aktinobakterier, samma grupp av bakterier som har producerat många kliniska antibiotika. Med hjälp av en screeningmetod, de prioriterade 174 stammar för att testa mot läkemedelsresistent Candida, en alltmer framträdande och farlig sjukdomsframkallande svamp. Turbinmicin stack ut för sin effektivitet.

"Särskilt Candida auris är ganska otäck, " säger Bugni. Nästan hälften av patienterna med systemisk Candida-infektion dör. "Candida auris-stammen som vi riktade in oss på i den här artikeln är resistent mot alla tre klasserna" av befintliga svampdödande medel.

Forskarna testade renat turbinmicin mot en skiva av 39 svampar isolerade från patienter. Dessa stammar representerade både olika arter och omfattade alla kända sätt som svampar har utvecklat resistens mot existerande läkemedel. I labbexperiment, turbinmicin stoppade eller dödade nästan alla svampstammar vid låga koncentrationer, indikerar en potent effekt.

Liknande experiment på möss infekterade med läkemedelsresistenta stammar av Candida auris och Aspergillus fumigatus visade också turbinmicins förmåga att attackera resistenta svampar. Eftersom svampar och djur är nära besläktade, och därmed delar liknande cellulärt maskineri, svampdödande medel kan också vara giftiga för djur. Än, turbinmicin visade inte giftiga biverkningar hos möss, även vid koncentrationer 1000 gånger högre än minimidosen. Den effektiva dosen skulle uppgå till tiotals milligram för en vuxen med medelvikt, mindre än för många andra antibiotika.

Baserat på experiment i jäst ledda av UW-Madison genetikprofessor Anjon Audhya, turbinmicin verkar rikta in sig på svamparnas cellulära förpackning och organisationssystem. Turbinmicin blockerar verkan av proteinet Sec14p, med slutresultatet att jäst som Candida inte kan knoppas för att reproducera sig. Andra typer av svampar, vid exponering för turbinmicin, kan ha svårt att byta cellinnehåll för att växa.

Forskarna har lämnat in ett patent på turbinmicin och har nu riktat sin uppmärksamhet mot att förbättra molekylen genom att göra små förändringar i dess struktur som kan öka dess effektivitet som läkemedel. Upptäckten av turbinmicin fungerar också som ett bevis på konceptet för samarbetets ansträngningar att utforska nya ekosystem och screena tusentals kandidater för att identifiera nya, effektiva antimikrobiella kandidater.

"Nu har vi verktygen för att sortera bland kandidater, hitta lovande stammar och producera molekyler för att göra djurstudier, ", säger Bugni. "Det är nyckeln för att inrikta sig på resistens mot flera läkemedel:du behöver unika molekyler."