På grund av covid 19-pandemin och det tillhörande intensiva sökandet efter terapeutika och vacciner, den kemiska substansklassen nukleosider upplever ett enormt ökat intresse. Naturliga och syntetiska nukleosider har en antiviral effekt och kan fungera som byggstenar för ribonukleinsyror (RNA). När det införlivas i RNA, nya interaktioner inom makromolekylen resulterar med positiva konsekvenser för stabilitet och biologisk effektivitet.

Inom medicinsk kemi, molekylfamiljen av kol (C)-nukleosider är särskilt efterfrågad. Dessa skiljer sig från de naturligt mer frekvent förekommande kväve (N)-nukleosiderna – de klassiska byggstenarna för RNA – på det sätt som sockret är kopplat till den så kallade nukleinbasen. Istället för en kol-kvävebindning, C-nukleosider har en kol-kolbindning. Detta är biokemiskt mycket stabilare och ger aktiva ingredienser en längre biologisk halveringstid. För första gången, två forskare från Graz tekniska högskola och acib kompetenscentrum (Austrian Centre of Industrial Biotechnology) har nu lyckats biokatalytiskt producera C-nukleosider med hjälp av enzymer. De konkreta resultaten har publicerats i Naturkommunikation .

Ja till enzymet YeiN

Bernd Nidetzky, Chef för Institutet för bioteknologi och bioprocessteknik vid TU Graz och samtidigt vetenskaplig chef för det österrikiska centret för industriell bioteknologi (acib), och Martin Pfeiffer från acib upptäckte och karakteriserade i en studie enzymet YeiN, som kan koppla ihop de två nukleosidbyggstenarna ribos-5-fosfater och uracil med hjälp av en specifik kolbindning. De är de första forskarna världen över att visa ett enzym som är en lämplig biokatalysator för produktion av C-nukleosider.

Effektiv och miljövänlig produktion

Med hjälp av YeiNs katalytiska kraft kunde det Graz-baserade företaget producera flera derivat av den viktiga C-nukleoiden pseudouridin. De kunde också visa att ett av dessa derivat kan inkorporeras i RNA och därmed möjliggöra modifiering av RNA. Detta är särskilt relevant för produktion av RNA-baserade terapeutiska produkter, eftersom införlivandet av pseudouridin i RNA ökar stabiliteten och halveringstiden och därmed förbättrar effektiviteten av terapeutiskt RNA, som ett vaccin. "I vår studie visar vi att pseudouridin kan produceras biokatalytiskt. Jämfört med en rent kemisk syntes, detta är ett mycket mer effektivt sätt, eftersom färre reaktionssteg och inga giftiga kemikalier krävs. Den biokatalytiska produktionen av C-nukleosider är därför en mycket stark, elegant alternativ till klassisk kemisk syntes och till och med överlägsen den när det gäller effektivitet, " säger Bernd Nidetzky. Baserat på resultaten publicerade i Naturkommunikation , forskning kan nu utföras för att utöka substratspektrumet för YeiN. Målet? Den biokatalytiska syntesen av ytterligare relevanta C-nukleosider.

RNA-vacciner

De första heltäckande vaccinationerna mot COVID-19 med RNA-vacciner har pågått i några dagar. Dessa helt nya vacciner innehåller genetisk information om patogenen och inducerar celler att producera ett viralt protein, som sedan presenteras för immunsystemet. Den efterföljande immunreaktionen skyddar kroppen från en verklig virusinfektion. Om man redan är infekterad med viruset, antivirala läkemedel kan förhindra att viruset förökar sig.

Det C-nukleosidbaserade läkemedlet Remdesivir har dessa nödvändiga antivirala egenskaper och är effektivt mot ett antal RNA-virus, inklusive corona- och ebolavirus. Den aktiva ingrediensen har fått villkorligt godkännande i EU för behandling av covid-19-patienter. Den biokatalytiska produktionen av C-nukleosider skulle kunna ge ytterligare impulser till detta nya hopp såväl som RNA-vacciner baserade på C-nukleosider.