Föreställ dig att försöka kasta en bullseye när darttavlan ligger begravd i en skrynklig låda. Det är utmaningen för forskare som arbetar med att tillverka nya mediciner för vissa "odugliga" sjukdomar, inklusive en typ av metastaserande bröstcancer.

Forskare hänvisar till sjukdomar som ohärdiga när deras mål ligger på en proteinmolekyl som viker sig inåt, eller på ett sätt som skyddar den aktiva platsen från potentiella behandlingar.

Att ta itu med problemet med ohärdiga proteiner, ett team av Scripps Research-forskare har uppfunnit ett verktyg som helt kringgår de obekväma proteinerna, och istället modifierar de element som är involverade i deras konstruktion och reglering. Detta nya verktyg, kallas Chem-CLIP-Fragment Mapping, fokuserar på RNA, molekyler som läser gener och hjälper till att bygga proteiner, bland andra uppgifter.

RNA har inte setts som läkemedelsmål förrän nyligen, på grund av utmaningar som inkluderar en kortlivad tillvaro, utbytbar form, och ett begränsat utbud av byggstenar. Det nya verktyget för upptäckt av RNA-läkemedel, beskrivs i måndagens nummer av Förfaranden från National Academy of Sciences , hanterar dessa och andra utmaningar för att möjliggöra både snabb upptäckt och optimering av RNA-inriktade föreningar, säger kemisten Matthew Disney, Ph.D., av Scripps Research, Florida.

"Det tillåter oss att ta itu med mycket svåra molekylärt igenkänningsproblem för att göra det möjligt för oss att tillverka ledande läkemedel över flera indikationer, "Säger Disney." Detta öppnar en stor potential för att omdefiniera vad som verkligen är "outnyttjbart". "

Disney och första författaren Blessy Suresh, en doktorand i sitt labb, visa verktygets kraft genom att identifiera en medicinsk förening som verkar på ett viktigt bröstcancermål. Deras artikel, "En allmän fragmentbaserad metod för att identifiera och optimera bioaktiva ligander som riktar sig mot RNA, " skrevs i samarbete med Scripps Research Chemist Christopher Parker, Ph.D.

Systemet anpassar nya framsteg inom proteininriktad läkemedelsupptäckt som använder svag bindning, drogliknande kemiska fragment för att avslöja lovande mallar. Här, fragmenten är "funktionaliserade, " eller tillagd med taggar och ljuskänsliga moduler, låta dem ses och identifieras, en proteininriktningsstrategi som ursprungligen utvecklades av Parker som postdoktor i labbet av Scripps Research biokemist Benjamin Cravatt, Ph.D. Nyckeln till systemets användning med RNA är teknik och databaser inbyggda i Disney lab under ett decennium.

"Detta är vad Scripps Research är, vi utvecklar verktyg, säger Parker, nu biträdande professor vid Scripps Research, Florida. "Vår samarbetsmiljö tillåter oss att göra detta."

Chem-CLIP-Frag-Map-systemet påskyndar läkemedelsupptäckten eftersom det avslöjar flera möjligheter att binda, och därmed ändra, RNA -målen, Disney förklarar. Detta hjälper forskare att konstruera och optimera potentiella läkemedel för att binda tätare, vara mer specifik, och mindre benägna att ha biverkningar utanför målet, redan från början, sparar tid.

"Dessa två saker binder samman, och så är helheten bättre än delarna, " säger Disney.

För deras proof-of-concept-studie, Scripps forskningsteam använde verktyget Chem-CLIP-Frag-Map för att hitta föreningar för microRNA-21, en nyckel-RNA involverad i trippel-negativ bröstcancer, en aggressiv typ av bröstcancer som saknar precisionsinriktade behandlingar.

"Systemet hjälpte oss att optimera fragmenten för att designa bioaktiva komplex med högre selektivitet och styrka jämfört med startfragment, " Säger Suresh. "Vi kunde screena 460 fragment-baserade sönder på bara ett par timmar. Denna screeningmetod kan enkelt skalas upp till ett format med mycket högre genomströmning."

Chem-CLIP-Frag-Map-verktyget använder en ljuskänslig modul som kallas en diaziringrupp som kovalent tvärbinder till RNA med exponering för UV-ljus.

"Det här är en kemikalie som har en svag magnetliknande attraktion till andra närliggande molekyler. Så när den är placerad nära sjukdomsassocierade proteiner, eller nu RNA, det kan alltså binda till dem, avslöja den form ett läkemedel skulle behöva ha för att binda till det sjukdomsassocierade proteinet eller RNA, " förklarar Disney.

De flesta som diagnostiserats med bröstcancer svarar på ett precisionsläkemedel, såsom de som verkar på hormonerna östrogen eller progesteron, eller de som riktar sig mot ett protein som heter HER2. Människor vars cancer inte passar någon av dessa kategorier kallas "trippelnegativt". Trippelnegativ bröstcancer drabbar 10 till 15 procent av alla personer som diagnostiseras med bröstcancer. Trippelnegativa bröstcancer tenderar att vara mer aggressiva, och har en sämre prognos, eftersom vissa nyckelproteiner har ansetts ohärdiga.

Det nya verktyget för att upptäcka droger visar att odrogbarhet inte behöver avsluta sökandet efter precisionsbehandlingar, säger Disney.

"För varje protein som kodas i mänskligt DNA, det finns 75 eller 80 typer av RNA kodade, så det här nya verktyget ger stort hopp för praktiskt taget alla sjukdomar som nu anses vara "odrogbara", inklusive trippelnegativ bröstcancer, " säger Disney.