Bor, ett metalloidelement som sitter bredvid kol i det periodiska systemet, har många egenskaper som gör den potentiellt användbar som läkemedelskomponent. Ändå, endast fem FDA-godkända läkemedel innehåller bor, till stor del för att molekyler som innehåller bor är instabila i närvaro av molekylärt syre.

MIT-kemister har nu konstruerat en borhaltig kemisk grupp som är 10, 000 gånger stabilare än sina föregångare. Detta kan göra det möjligt att införliva bor i läkemedel och potentiellt förbättra läkemedlets förmåga att binda sina mål, säger forskarna.

"Det är en enhet som läkemedelskemister kan lägga till föreningar de är intresserade av, att tillhandahålla önskvärda attribut som ingen annan molekyl kommer att ha, säger Ron Raines, Firmenich -professor i kemi vid MIT och seniorförfattare till den nya studien.

För att demonstrera potentialen i detta tillvägagångssätt, Raines och hans kollegor visade att de kunde förbättra proteinbindningsstyrkan hos ett läkemedel som används för att behandla sjukdomar som orsakas av felveckning av ett protein som kallas transthyretin.

MIT -doktoranden Brian Graham och den tidigare doktoranden Ian Windsor är huvudförfattare till studien, som visas denna vecka i Förfaranden från National Academy of Sciences . Tidigare MIT postdoc Brian Gold är också författare till tidningen.

Hungrig efter elektroner

Bor förekommer oftast i jordskorpan i form av mineraler som borax. Den innehåller en elektron färre än kol och är sugen på ytterligare elektroner. När bor införlivas i en potentiell läkemedelsförening, att hunger efter elektroner ofta leder till att den interagerar med en syremolekyl (O2) eller en annan reaktiv form av syre, som kan förstöra föreningen.

Det borinnehållande läkemedlet bortezomib, som hindrar celler från att kunna bryta ner använda proteiner, är ett effektivt kemoterapimedel mot cancer. Dock, läkemedlet är instabilt och förstörs lätt av syre.

Tidigare forskning har visat att stabiliteten hos borhaltiga föreningar kan ökas genom att lägga till bensen, en ring med sex kol. År 2018, Raines och hans kollegor använde detta tillvägagångssätt för att skapa en modifierad version av ett läkemedel som kallas darunavir, en proteashämmare som används för att behandla HIV/AIDS. De fann att denna molekyl bunden till HIV -proteas mycket tätare än den ursprungliga versionen av darunavir. Dock, senare studier visade att molekylen fortfarande inte överlevde länge under fysiologiska förhållanden.

I det nya papperet forskarna bestämde sig för att använda en kemisk grupp som kallas karboxylat för att ytterligare förankra bor i en molekyl. En syreatom i karboxylatet bildar en stark kovalent bindning - en typ av bindning som innebär att man delar elektronpar mellan atomer - med bor.

"Den kovalenta bindningen lugnar boret, "Raines säger." Boret kan inte längre reagera med en syremolekyl på det sätt som bor i andra sammanhang kan, och det behåller fortfarande sina önskvärda egenskaper. "

En av dessa önskvärda egenskaper är förmågan att bilda reversibla kovalenta bindningar med läkemedlets mål. Denna reversibilitet kan förhindra att droger låser sig permanent på felaktiga mål, Säger Raines. En annan användbar egenskap är att den borhaltiga gruppen-även känd som bensoxaboralon-bildar många svagare bindningar som kallas vätebindningar med andra molekyler, vilket hjälper till att säkerställa en tät passform när rätt mål har hittats.

Större stabilitet

När de väl visade att bensoxaboralon var betydligt stabilare än bor i andra sammanhang, forskarna använde den för att skapa en molekyl som kan binda till transthyretin. Detta protein, som transporterar hormoner genom blodomloppet, kan orsaka amyloidsjukdomar när det fälls ihop och klumpar ihop sig. Läkemedel som binder till transthyretin kan stabilisera det och förhindra att det klumpar ihop sig. Forskargruppen visade att tillsats av bensoxaboralon till ett befintligt läkemedel hjälpte det att binda starkt med transthyretin.

Benzoxaboralone kan erbjuda medicinska kemister ett användbart verktyg som de kan utforska i många olika typer av läkemedel som binder till proteiner eller sockermolekyler, Säger Raines. Hans laboratorium arbetar nu med en ny version av darunavir som innehåller bensoxaboralon. De har nyligen utvecklat ett sätt att syntetisera denna förening och håller nu på att mäta hur starkt den binder till HIV -proteas.

"Vi arbetar hårt med detta eftersom vi tror att denna byggnadsställning kommer att ge mycket större stabilitet och användbarhet än någon annan presentation av bor i ett biologiskt sammanhang, "Säger Raines.

Denna artikel publiceras på nytt med tillstånd av MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), en populär webbplats som täcker nyheter om MIT -forskning, innovation och undervisning.