Ett forskargrupp av farmaceuter vid universitetet i Bonn har upptäckt två familjer av aktiva substanser som kan blockera replikationen av SARS-CoV-2-coronaviruset. Läkemedelskandidaterna kan stänga av virusets nyckelenzym, det så kallade huvudproteaset. Studien är baserad på laboratorieexperiment. Omfattande kliniska prövningar krävs fortfarande för deras vidareutveckling som terapeutiska läkemedel. Resultaten har nu publicerats i tidningen Angewandte Chemie .

För att SARS-CoV-2-coronaviruset ska replikera, den förlitar sig på huvudproteaset som ett nyckelenzym. Viruset har först genomet översatt från RNA till en stor proteinsträng. Det virala huvudproteaset skär sedan denna proteinkedja i mindre bitar, från vilka de nya viruspartiklarna bildas. "Det huvudsakliga proteaset är en extremt lovande utgångspunkt för forskning om läkemedel mot coronavirus, "säger professor Dr. Christa E. Müller vid Pharmaceutical Institute vid universitetet i Bonn." Om detta enzym blockeras, viral replikation i kroppens celler stoppas. "Forskaren är medlem i det tvärvetenskapliga forskningsområdet" Liv och hälsa "vid universitetet i Bonn.

Farmaceutiska kemister utformade ett stort antal potentiella hämmare baserat på strukturen hos huvudproteaset och den mekanism genom vilken det viktiga virusreplicerande enzymet fungerar. "En lämplig hämmare måste binda tillräckligt hårt till huvudproteaset för att kunna blockera dess aktiva plats, "säger professor Dr. Michael Gütschow, som leder en oberoende forskargrupp om sådana hämmare vid Pharmaceutical Institute vid University of Bonn.

Fluorescerande testsystem

Sedan började experimentfasen. Forskarna utvecklade ett nytt testsystem för screening med hög genomströmning. De erbjöd huvudproteaset ett substrat till vilket en reportermolekyl kopplades. När proteaset katalytiskt klyvde denna koppling, fluorescensen av produkten var mätbar. Dock, om en samtidigt administrerad inhibitor framgångsrikt blockerade proteasaktiviteten, det fanns ingen fluorescens. "För de flesta av testföreningarna, vi observerade ingen enzymhämning. Men i sällsynta fall i våra omfattande tester, fluorescens undertrycktes:Det här var de träffar vi hade hoppats på i vårt sökande efter hämmare av det virala proteaset, "rapporterar Gütschow.

Som tuggummi i katalytiska centrum

Forskarnas screening med hög genomströmning visade två klasser av läkemedel som verkade vara särskilt lovande. Anpassade föreningar av båda klasserna syntetiserades sedan nyligen. De håller sig till huvudproteaset som tuggummi och blockerar det avgörande katalytiska centrumet, vilket förhindrar att huvudproteaset förbereder virusreplikationen. "Några av föreningarna har till och med en annan effekt, "Müller rapporterar." De hämmar också ett humant enzym som hjälper viruset att komma in i kroppens celler. "

Deltagarna bidrog med mycket olika expertis till studien. "Endast genom stort samarbete har vi kunnat designa, syntetisera och biokemiskt karakterisera lämpliga läkemedelskandidater, "säger Gütschow." De bästa föreningarna representerar lovande blystrukturer för läkemedelsutveckling, "säger Müller. Men omfattande kliniska prövningar har ännu inte bevisat om dessa kandidater också hämmar SARS coronavirus-2-replikation hos människor, Tillägger Gütschow.