Ett viktigt mål för organisk och medicinsk kemi under de senaste decennierna har varit den snabba syntesen av tredimensionella molekyler för utveckling av nya läkemedel. Dessa läkemedelskandidater uppvisar en mängd förbättrade egenskaper jämfört med övervägande platta molekylära strukturer, som återspeglas i kliniska prövningar av högre effektivitet och framgångsfrekvens. Dock, de kunde endast produceras till stora kostnader eller inte alls med tidigare metoder. Kemister under ledning av prof. Frank Glorius (Universitetet i Münster, Tyskland) och hans kollegor Prof. M. Kevin Brown (Indiana University Bloomington) och Prof. Kendall N. Houk (University of California, Los Angeles) har nu lyckats omvandla flera klasser av platta kvävehaltiga molekyler till de önskade tredimensionella strukturerna. Med hjälp av mer än 100 nya exempel, de kunde visa den breda tillämpbarheten av processen. Denna studie kommer att publiceras av Vetenskap på fredag, 26 mars 2021.

Ljusmedierad energiöverföring övervinner energibarriären

En av de mest effektiva metoderna för att syntetisera tredimensionella arkitekturer innebär tillägg av en molekyl till en annan, känd som cykloaddition. I denna process, två nya bindningar och en ny ring bildas mellan molekylerna. För aromatiska system — dvs. platta och särskilt stabila ringföreningar - denna reaktion var inte möjlig med tidigare metoder. Energibarriären som hämmar en sådan cykloaddition kunde inte övervinnas ens med applicering av värme. Av denna anledning, författarna till " Vetenskap artikeln undersökte möjligheten att övervinna denna barriär genom ljusmedierad energiöverföring.

"Motivet att använda ljusenergi för att bygga mer komplexa, kemiska strukturer finns också i naturen, " förklarar Frank Glorius. "Precis som växter använder ljus i fotosyntesen för att syntetisera sockermolekyler från de enkla byggstenarna koldioxid och vatten, vi använder ljusmedierad energiöverföring för att producera komplexa, tredimensionella målmolekyler från platta grundstrukturer."

Nya läkemedelskandidater för läkemedelsapplikationer?

Forskarna pekar på metodens "enorma möjligheter". Novellen, okonventionella strukturella motiv presenterade av teamet i " Vetenskap " papper kommer att avsevärt utöka utbudet av molekyler som läkemedelskemister kan överväga i sitt sökande efter nya läkemedel:till exempel, grundläggande byggstenar som innehåller kväve och är mycket relevanta för läkemedel, som kinoliner, isokinoliner och kinazoliner, som knappt har använts på grund av selektivitets- och reaktivitetsproblem. Genom ljusmedierad energiöverföring, de kan nu kopplas ihop med ett brett utbud av strukturellt olika alkener för att erhålla nya tredimensionella läkemedelskandidater eller deras ryggrad. Kemisterna visade också en mängd innovativa transformationer för vidare bearbetning av dessa syntetiserade ryggrader, använda sin expertis för att bana väg för farmaceutiska tillämpningar. Metodens stora användbarhet och tillgången på de utgångsmaterial som krävs är avgörande för den framtida användningen av tekniken:molekylerna som används är kommersiellt tillgängliga till låg kostnad eller lätta att producera.

"Vi hoppas att denna upptäckt kommer att ge ny impuls i utvecklingen av nya medicinska medel och även kommer att tillämpas och undersökas vidare på ett tvärvetenskapligt sätt, " förklarar Jiajia Ma. Kevin Brown tillägger:"Vårt vetenskapliga genombrott kan också få stor betydelse för upptäckten av växtskyddsmedel och vidare."

Synergi av experimentell och beräkningskemi

En annan speciell egenskap hos studien:Forskarna klargjorde reaktionsmekanismen och den exakta strukturen hos de molekyler som producerades för första gången, inte bara analytiskt och experimentellt i detalj, men också via beräkningskemi:Kendall Houk och Shuming Chen genomförde detaljerad datorstödd modellering av reaktionen. De kunde visa hur dessa reaktioner fungerar och varför de inträffar mycket selektivt.

"Denna studie är ett utmärkt exempel på synergin mellan experimentell och beräkningsteoretisk kemi, " säger Shuming Chen, nu professor vid Oberlin College i Ohio.

"Vår detaljerade mekanistiska förklaring och förståelse av reaktivitetskoncept kommer att göra det möjligt för forskare att utveckla kompletterande metoder och att använda det vi lärt oss för att designa mer effektiva syntetiska vägar i framtiden, ", tillägger Kendall Houk.

Historien bakom publikationen

Genom att använda metoden för ljusmedierad energiöverföring, både Jiajia Ma/Frank Glorius (University of Münster) och Renyu Guo/Kevin Brown (Indiana University) hade framgångar, oberoende av. Genom samarbeten med Kendall Houk och Shuming Chen vid UCLA, båda forskargrupperna fick reda på den ömsesidiga upptäckten. De tre grupperna bestämde sig för att utveckla sina resultat ytterligare tillsammans för att dela sitt genombrott med forskarsamhället så snart som möjligt och förse läkemedelskemister med denna teknologi för att utveckla nya läkemedel.