Kemister utvecklade en metod för att upptäcka förändringar i proteiner som kan signalera de tidiga stadierna av cancer, Alzheimers, diabetes och andra stora sjukdomar. Angewandte Chemie publicerade verket, ledd av kemister vid Emory University och Auburn University. Resultaten erbjuder en ny strategi för att studera kopplingar mellan unika proteinmodifieringar och olika patologier.

"Kunskapen vi får med vår nya, kemisk metod har potential att förbättra förmågan att upptäcka sjukdomar som lungcancer tidigare, när behandlingen kan vara mer effektiv, säger Monika Raj, senior författare av tidningen och Emory docent i kemi. "En detaljerad förståelse av proteinmodifieringar kan också hjälpa till att vägleda personliga, riktad behandling för patienter för att förbättra ett läkemedels effektivitet mot cancer."

Forskarna gav ett proof of concept för att använda sin metod för att upptäcka enskilda proteinmodifieringar, eller monometylering. Deras labbexperiment utfördes på proteinet lysin uttryckt från E.coli och andra icke-mänskliga organismer.

Lysin är en av de nio essentiella aminosyrorna som är avgörande för livet. Efter att lysin har syntetiserats i människokroppen, förändringar i proteinet, känd som metylering, kan hända. Metylering är en biokemisk process som överför en kolatom och tre väteatomer från ett ämne till ett annat. Sådana modifieringar kan förekomma i enstaka (monometylering), dubbel (dimetylering) eller trippel (trimetylering) former. Demetylering reverserar dessa modifieringar.

De små justeringarna av metylering och demetylering reglerar biologiska på/av-knappar för en mängd system i kroppen, som ämnesomsättning och DNA-produktion.

"I ett normalt tillstånd, metyleringsprocessen skapar modifieringar som behövs för att hålla din kropp fungerande och frisk, " säger Ogonna Nwajiobi, en Emory Ph.D. student i kemi och första författare till uppsatsen. "Men processen kan bli kapad, skapa modifieringar som kan leda till sjukdomar."

Modifieringar av lysin, särskilt, han lägger till, har kopplats till utvecklingen av många cancerformer och andra sjukdomar hos människor.

Sriram Mahesh, från Auburn University är den första författaren till uppsatsen. Xavier Streety, också från Auburn, är medförfattare.

Raj-labbet, som specialiserat sig på att utveckla verktyg för organisk kemi för att förstå och lösa problem inom biologi, ville ta fram en metod för att detektera monometyleringsmärken till lysin som har uttryckts av en organism. Monometylering är särskilt utmanande att upptäcka eftersom det lämnar försumbara förändringar i bulken, laddning eller andra egenskaper hos en lysinmodifiering.

Forskarna tog fram kemiska sonder, elektronrika diazoniumjoner, som endast kopplar ihop med monometyleringsställen vid vissa biokompatibla förhållanden som de kan kontrollera, inklusive en viss pH-nivå och elektrondensitet. De använde masspektroskopi och kärnmagnetiska resonanstekniker för att visa att de selektivt hade träffat rätt mål, och att bekräfta kopplingen av atomer vid platserna.

Metoden är unik eftersom den riktar sig direkt mot monometyleringsställena. En annan unik egenskap hos metoden är att den är reversibel under sura förhållanden, tillåta forskarna att koppla ifrån atomerna och regenerera det ursprungliga tillståndet för en monometyleringsplats.

Raj-labbet planerar nu att samarbeta med forskare vid Emorys Winship Cancer Institute för att testa den nya metoden på vävnadsprover som tagits från lungcancerpatienter. Målet är att inse skillnader i lysinmonometyleringsställen hos personer med och utan lungcancer.

"Det är som en fiskeexpedition, "Nwajiobi förklarar. "Det första steget är att använda vår metod för att hitta lysinmonometyleringsställena i vävnadsprover, vilket är svårt att göra på grund av deras låga överflöd. När vi har hittat webbplatserna, vår metod tillåter oss sedan att vända kopplingen med vår kemiska sond, så att platsernas funktioner kan studeras intakta, originalformulär."

Praktiska metoder för tidig upptäckt av många sjukdomar, som lungcancer, behövs för att förbättra patienternas resultat. "Om vi ​​kan utveckla fler sätt att identifiera lungcancer tidigare, som kan öppna dörren för behandlingar som avsevärt förbättrar överlevnaden, säger Raj.

Forskarna hoppas kunna studera lysinmonometyleringsskillnader mellan prover tagna från patienter i olika stadier av lungcancer, mellan patienter med eller utan en familjehistoria av sjukdomen, och mellan de som har rökt och de som inte har. Kunskaper från sådana analyser kan sätta grunden för mer personliga, riktade behandlingar, säger Raj.

Hennes labb utvecklar också kemiska verktyg för att selektivt detektera lysindimetylerings- och trimetyleringsställen, för att hjälpa till att mer fullständigt karakterisera rollen av lysinmetylering i sjukdom.

"Vi hoppas att andra forskare också kommer att tillämpa våra metoder, och de kemiska verktyg vi utvecklar, för att bättre förstå en rad cancerformer och många andra sjukdomar associerade med lysinmetylering, säger Raj.