När något är fel med ditt immunsystem, din matsmältning eller dina endokrina system, kärnkraftsreceptorer, som de kallas, kan mycket väl vara inblandad. Om det behövs, driften av dessa regulatorproteiner kan ändras med medicinska läkemedel, men detta medför en mycket verklig risk för obehagliga biverkningar. Doktorand Femke Meijer letade efter - och hittade - molekyler som mycket väl kan användas som läkemedel mot autoimmuna sjukdomar, men med färre biverkningar. Meijer disputerar vid institutionen för biomedicinsk teknik den 23 juni.

Vår kropp har exakt 48 typer av kärnreceptorer. Dessa är proteiner som flyter omkring i våra celler och kan aktiveras av alla möjliga signalmolekyler som hormoner. När detta händer, kärnreceptorn i fråga utfärdar en instruktion i cellkärnan att producera andra specifika proteiner. Att stänga av eller omvänt aktivera dessa kärnkraftsreceptorer är den mekanism genom vilken vart sjätte läkemedel uppnår sin avsedda effekt. Det mest kända exemplet är troligtvis p-piller. "Detta verkar på östrogen- och progesteronreceptorerna, säger doktorand Femke Meijer.

Som en del av hennes forskning, Meijer studerade en annan kärnreceptor, RORỿt, som reglerar produktionen av cytokiner och som sådan spelar en roll vid uppkomsten av inflammatoriska reaktioner. Vissa läkemedel mot autoimmuna sjukdomar, såsom reumatism, psoriasis, astma, och Crohns sjukdom, vrid denna funktion till sin fördel och sträva efter att stänga av denna kärnreceptor. "De gör detta genom att blockera det som kallas dess bindningsställe med en molekyl, så att just denna kärnkraftsreceptor, RORỿt, är avaktiverad, "förklarar Meijer.

Bieffekter

Tyvärr, bindningsställena för alla 48 nukleära receptorer är ganska lika. Som ett resultat, dessa läkemedel riskerar att oavsiktligt påverka andra kärnreceptorer med mycket olika funktioner.

Som Meijer vill framhålla, detta kan leda till oönskade biverkningar. Till exempel, viktökning vid prednison - som bekämpar inflammatoriska reaktioner - eftersom detta läkemedel också påverkar vår ämnesomsättning. Och tänk bara på de kärnkraftsreceptorer som p -piller verkar på; du skulle inte vilja att ett läkemedel mot reumatism ska lämna dig ofruktbar.

År 2015, i Kemisk biologi grupp ledd av professor Luc Brunsveld, det är där Meijer forskar, RORỿt upptäcktes ha en speciell egenskap:liksom den vanliga bindningsstället- "ytterdörren"- har denna kärnreceptor också en "bakdörr" till vilken andra molekyler kan binda. Marcel Scheepstra, sedan en doktorand i gruppen, hittade en molekyl som alltid blockerade effekten av RORỿt, oavsett om det finns naturliga hormoner. I regel, i höga koncentrationer, hormoner minskar effekten av läkemedel som fungerar på detta sätt.

Detta är ett mycket lovande resultat, särskilt eftersom denna molekyl visade sig inte ha någon inverkan på nästan alla andra kärnreceptorer. Den nyupptäckta molekylen - som kan kallas en "nyckel" - passade inte till den vanliga bindningsstället, medan den passade bakdörren, och den här dörren, så vitt någon vet, är unikt för RORỿt.

Femke Meijers arbete bygger på detta resultat. Först, det är vettigt att ha en nyckel till bakdörren i reserv som en potentiell medicin. För det andra, bakdörrnyckeln som hittades av Scheepstra hade två nackdelar, som hon förklarar:"Den molekylen bröts snabbt ner i kroppen. Vad mer, det visade sig kunna binda till en annan kärnreceptor, på sin vanliga bindningsplats. "

Meijer trålade sedan genom en datordatabas med några hundra tusen molekyler på jakt efter en "nyckel" med rätt form och kemiska egenskaper för att passa RORỿts bakdörr. "I de 100 bästa kandidaterna som resulterade från denna sökning, vi såg hela tiden en viss typ av molekyl växa fram. I labbet, vi producerade ett antal olika versioner av denna molekyl och introducerade RORỿt för att se om de skulle binda till molekylerna. "

Ett antal steg senare, med upprepade justeringar av de nya versionerna, bindningen handlade bara om att arbeta, men det var fortfarande inte särskilt starkt. "Positivt, dock, vi såg kandidatmolekylerna komma till rätt plats i proteinet. Vid denna tidpunkt, vi ersatte en kväveatom med en syreatom, "säger Meijer. Detta visade sig vara det rätta valet." Den optimerade molekylen binder mycket säkrare till RORỿt och endast till RORỿt; det binder mindre väl till den "fel" kärnkraftsreceptorn, "tillägger Meijer.

Medicin

Med den här andra nyckeln till bakdörren, Meijer tror att hon har hittat en intressant utsikter för ett nytt läkemedel mot autoimmuna sjukdomar, en som förväntas ge färre biverkningar. Vad mer, ett läkemedel som använder kärnreceptorns "bakdörr" kan till och med visa sig vara mer effektivt, eftersom den inte behöver konkurrera med kroppens hormoner - vilket, trots allt, gå alltid in genom 'ytterdörren'.

Men Meijer varnar, ett läkemedel är fortfarande långt kvar. "Även om vi har bevisat molekylens effektivitet i celler, vi har ännu inte bevisat detsamma med levande organismer, som djur eller människor. Mina kollegor arbetar redan med det här. "När det gäller henne själv, Meijer kommer att säga farväl till universitetet efter sin doktorsexamen. konferensceremoni och kommer att börja arbeta på Symeres i Nijmegen, ett företag som gör läkemedelsforskning. "I min nya roll, Jag kommer att kunna göra samma typ av forskning som vid TU/e, men då närmare ansökan. "På riktigt" som det var. Jag är upphetsad över framtiden. "