Forskare vid Chalmers tekniska högskola, Sverige, har lyckats utveckla en metod för att märka mRNA-molekyler, och därmed följa, i realtid, deras väg genom celler, använda ett mikroskop – utan att påverka deras egenskaper eller efterföljande aktivitet. Genombrottet kan få stor betydelse för att underlätta utvecklingen av nya RNA-baserade läkemedel.

RNA-baserade terapier erbjuder en rad nya möjligheter att förebygga, behandla och potentiellt bota sjukdomar. Men för närvarande, leveransen av RNA-läkemedel till cellen är ineffektiv. För att nya terapier ska uppfylla sin potential, leveransmetoderna måste optimeras. Nu, en ny metod, nyligen presenteras i den högt ansedda Journal of the American Chemical Society , kan ge en viktig pusselbit för att övervinna dessa utmaningar och ta utvecklingen ett stort steg framåt.

"Eftersom vår metod kan hjälpa till att lösa ett av de största problemen för upptäckt och utveckling av läkemedel, vi ser att denna forskning kan underlätta ett paradigmskifte från traditionella läkemedel till RNA-baserade terapier, säger Marcus Wilhelmsson, Professor vid institutionen för kemi och kemiteknik vid Chalmers tekniska högskola, och en av huvudförfattarna till artikeln.

Gör mRNA fluorescerande utan att påverka dess naturliga aktivitet

Forskningen bakom metoden har gjorts i samarbete med kemister och biologer på Chalmers och bioläkemedelsföretaget AstraZeneca, genom deras gemensamma forskningscenter, FormelEx, samt en forskargrupp vid Pasteurinstitutet, Paris.

Metoden innebär att en av byggstenarna i RNA ersätts med en fluorescerande variant, som, förutom den funktionen, bibehåller den ursprungliga basens naturliga egenskaper. De fluorescerande enheterna har utvecklats med hjälp av en speciell kemi, och forskarna har visat att det sedan kan användas för att producera budbärar-RNA (mRNA), utan att påverka mRNA:s förmåga att översättas till ett protein med naturlig hastighet. Detta representerar ett genombrott som aldrig tidigare har gjorts framgångsrikt. Fluorescensen gör det dessutom möjligt för forskarna att följa funktionella mRNA-molekyler i realtid, se hur de tas upp i celler med hjälp av ett mikroskop.

En utmaning när man arbetar med mRNA är att molekylerna är mycket stora och laddade, men samtidigt skört. De kan inte komma in i cellerna direkt och måste därför förpackas. Metoden som har visat sig vara mest framgångsrik hittills använder mycket små droppar som kallas lipidnanopartiklar för att kapsla in mRNA. Det finns fortfarande ett stort behov av att utveckla nya och effektivare lipidnanopartiklar – något som Chalmersforskarna också arbetar med. För att kunna göra det, det är nödvändigt att förstå hur mRNA tas upp i celler. Förmågan att övervaka, i realtid, hur lipidnanopartiklarna och mRNA fördelas genom cellen är därför ett viktigt verktyg.

"Den stora fördelen med denna metod är att vi nu enkelt kan se var i cellen det levererade mRNA:t tar vägen, och i vilka celler proteinet bildas, utan att förlora RNA:s naturliga proteinöversättningsförmåga, säger Elin Esbjörner, Docent vid institutionen för biologi och bioteknik och andra huvudförfattare till artikeln.

Viktig information för att optimera läkemedelsupptäckten

Forskare inom detta område kan använda metoden för att få större kunskap om hur upptagningsprocessen fungerar, på så sätt påskynda och effektivisera upptäckten av nya läkemedel. Den nya metoden ger mer exakt och detaljerad kunskap än nuvarande metoder för att studera RNA i mikroskop.

"Tills nu, det har inte varit möjligt att mäta den naturliga hastigheten och effektiviteten med vilken RNA verkar i cellen. Det gör att du får fel svar på de frågor du ställer när du försöker utveckla ett nytt läkemedel. Till exempel, om du vill ha svar på i vilken takt en process sker, och din metod ger dig ett svar som är en femtedel av det korrekta, drogupptäckt blir svårt, " förklarar Marcus Wilhelmsson.

När forskarna insåg vilken skillnad deras metod kan göra och hur viktig den nya kunskapen är för området, de gjorde sina resultat tillgängliga så snabbt som möjligt. Nyligen, Kungliga Ingenjörsvetenskapsakademien (IVA) tog upp projektet på sin årliga 100-lista och lyfte också fram det som särskilt viktigt för att öka samhällets motståndskraft mot kriser. För att säkerställa användbar kommersialisering av metoden, forskarna har lämnat in en patentansökan och planerar för ett spin-off företag, med stöd av företagsinkubatorn Chalmers Ventures och Chalmers Innovationskontor.