Tack vare vår förståelse av molekylärbiologi, vi har gjort enorma framsteg inom medicin, med forskare som belyser de molekylära mekanismerna för flera sjukdomar. Dock, trots att man vet hur dessa sjukdomar uppstår och utvecklas inom celler, vissa förblir obehandlade på grund av oförmågan hos för närvarande tillgängliga läkemedel att nå sina mål. Ett sådant exempel på ett oåtkomligt läkemedelsmål är "protein-protein-interaktioner (PPI)" som förekommer inuti celler. De flesta läkemedel kan inte störa PPI på grund av deras små storlekar, även om de kan penetrera cellmembranet. Å andra sidan, antikroppsproteiner kan konstrueras för att blockera praktiskt taget alla PPI men kan inte komma åt insidan av celler. Så, finns det några andra alternativ för att rikta in sig på intracellulära PPI?

Just nu, svaret är absolut "kanske". Ett lovande tillvägagångssätt kan involvera användning av makrocykliska peptider - kedjor av aminosyror som bildar en ringliknande struktur. Särskilt, en peptid som kallas "Cyclosporin A" (CsA) har en speciell egenskap som kallas "kameleonicitet" som hjälper den att passera cellmembran. Enkelt uttryckt, CsA kan ändra sin molekylära konformation beroende på dess omgivning, vilket hjälper det att tränga igenom lipiddubbelskiktet i cellmembranet. Även om CsA säkert skulle kunna användas som en mall för att designa membrangenomsläppliga läkemedel, det har vissa nackdelar. Först, det är kostsamt och tråkigt att syntetisera i stora mängder på grund av en ovanlig svampaminosyra som kallas MeBmt. Andra, det orsakar olika oönskade farmakologiska biverkningar, såsom immunsuppression.

Med tanke på dessa begränsningar, ett team av vetenskapsmän ledda av professor Jiwon Seo från Gwangju Institute of Science and Technology (GIST) i Korea riktade sin uppmärksamhet mot "Cyclosporin O" (CsO), en liknande men mindre studerad makrocyklisk peptid utan liknande problem. I deras senaste studie publicerad i Journal of Medical Chemistry , teamet undersökte olika aspekter av CsO och dess derivat och jämförde dem med CsA. Detta inkluderade testning för en optimerad syntesmetod, kärnmagnetisk resonansspektroskopi, karakteriseringar, molekylär dynamik simuleringar, cellpermeabilitetsbedömningar, och in vitro och in vivo tester. "Huvudsyftet med vår studie var att fastställa förhållandet mellan molekylär konformation och membranpermeabilitet för CsO och dess derivat jämfört med det för CsA, samt att utvärdera dess potentiella användbarhet som en ställning för peptidläkemedelsdesign, " förklarar Dr. Seo. Deras uppsats gjordes tillgänglig online den 7 juni 2021 och publicerades i volym 64, nummer 12 av tidskriften den 24 juni 2021.

Övergripande, resultaten av denna studie lägger till en bit till pusslet med att designa cellmembrangenomsläppliga läkemedel med makrocykliska peptider, som CsO, spelar en potentiell ledande roll. "När vi väl etablerat en mer solid förståelse av grundläggande struktur-egendomsrelationer, vi föreställer oss att makrocykliska peptider kan användas för att ta itu med för närvarande ”outnyttjbara” mål, leder till nya behandlingar för cancer, neurodegenerativa störningar, metabola sjukdomar, och så vidare, " avslutar en optimistisk Dr Seo.

För alla som har att göra med sådana sjukdomar, låt oss hoppas att deras vision förverkligas snart.