Kredit:Barth van Rossum
Lipidkinaset PI3KC2a är ett potentiellt farmakologiskt mål för behandling av trombos och eventuellt cancer. Forskare från Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) har nu identifierat en potent hämmare av dess aktivitet som fungerar som ett led i vidare utveckling av läkemedel.
Trombos inklusive venös trombos och lungemboli med en årlig incidens på cirka 1 av 1 000 vuxna är ett stort hot mot människors hälsa, särskilt under hög ålder. För att motverka blodpropp tar patienterna blodförtunnande medicin, som dock ofta uppvisar allvarliga biverkningar som blödning (blödning).
Lipidkinaset PI3KC2a har visat sig kraftigt modulera trombos genom att reglera funktionen hos blodplättar som är kärnan i att initiera blodkoaguleringsmekanismen - till exempel som svar på högt blodtryck eller åderförkalkning. PI3KC2a är således ett kraftfullt mål för utvecklingen av nya antitrombotiska läkemedel. Men hittills har ingen specifik hämmare av PI3KC2a beskrivits.
Dr. Wen-Ting Lo från forskargruppen till Prof. Volker Haucke i nära samarbete med läkemedelskemisten Dr. Marc Nazaré och hans team, forskare från Toulouse och FMP:s screeningenhet (ledd av Dr. Jens Peter von Kries) har nu utvecklat och karakteriserat de första PI3KC2a-hämmarna.
Som ett resultat av omfattande kemiska optimeringsstudier lyckades forskarna justera inhibitorernas selektivitet över hela kinomen, i synnerhet mot alla andra lipidkinaser. En av dessa föreningar som kallas PITCOIN3 uppvisar särskilt slående selektivitet för PI3KC2a och har visat sig kraftigt försämra ombyggnad av trombocytmembran och trombbildning.
"Denna banbrytande utveckling har bara varit möjlig på grund av våra tidigare strukturella studier på PI3KC2a," kommenterar Dr. Lo, första författaren till studien som just publicerats i Nature Chemical Biology .
Dr. Nazaré tillägger att "det oväntade icke-klassiska bindningssättet för PITCOIN-hämmarna avslöjar en lovande ny plan för utvecklingen av relaterade läkemedelsledningar. PITCOINs kan också vara viktiga verktyg för att hjälpa andra forskare att undersöka och avslöja okända funktioner hos PI3KC2a. "
"Den antitrombotiska effekten av PITCOIN-hämmarna motverkar trombos via effekter på trombocyternas inre membranstruktur, inte genom att blockera deras aktivering och därigenom öppna ett förbättrat terapeutiskt fönster", säger Haucke.
De rapporterade fynden kan öppna nya möjligheter för behandling av trombos och cancer, vilket visas av PITCOINs förmåga att störa migrationen av bröstcancerceller in vitro. + Utforska vidare
