En ny klass av motoriserade molekyler som dödar specifika bakterier visar löfte om att stävja hotet om antibiotikaresistens mot människors hälsa.

Rice University-forskare ledde ett team som utvecklade ljusaktiverade hemithioindigo (HTI)-molekyler som förstör grampositiva bakterier och biofilmerna de bildar. Molekylerna gör det genom att förbättra den lokala genereringen av reaktiva syrearter (ROS) som kemiskt attackerar och förstör läkemedelsresistenta celler.

De nya molekylerna skiljer sig från, och är komplementära till, andra skapade på Rice som också aktiveras av ljus men borrar sig in i cellmembran för att döda dem.

Liksom övningarna baserade på Nobelprisvinnande arbete av Bernard Feringa, aktiveras de HTI-baserade molekylerna av synligt ljus snarare än skadlig ultraviolett strålning.

Båda är produkter av Rice kemisten James Tour och hans kollegor. Rice alumn Ana Santos, en postdoktor global fellow vid Health Research Institute of the Balearic Islands i Palma, Spanien, och Alexis van Venrooy, nu senior forskare vid Genesis Therapeutics, San Diego, är medförfattare till den nya studien i Avancerad vetenskap .

De HTI-baserade molekylära maskinerna består av två halvor:en tioindigo-enhet kopplad till en karbocykel via en central koldubbelbindning. När den utlöses av synligt ljus, genomgår molekylen en konformationsförändring som resulterar i antingen en borrliknande 360-graders rörelse eller ett skifte mellan två konformationer, som en "på/av"-brytare, beroende på molekyldesignen.

I processen reagerar aktiverade HTI med cellen och molekylärt syre och överför elektroner för att producera ROS som slår mot målcellerna.

"Dessa dödar inte celler genom att mekaniskt riva upp membranen som de tidigare gör," sa Tour. "De inducerar tillräckligt med störningar för att reaktiva syrearter och fria radikaler genereras och slutar med att cellerna dödar.

"Så det är inte den snabba nekrotiska döden som vi såg tidigare", sa han. "Det är lite långsammare, men det är extremt effektivt."

"En viktig fördel med dessa molekyler är att de har ett smalt aktivitetsspektrum och selektivt dödar en specifik grupp av bakterier, grampositiva bakterier," sa Santos. "Därför är de mindre benägna att orsaka de biverkningar som ses med bredspektrumantibiotika som urskillningslöst dödar både "dåliga" och "bra" bakterier, och de är också mindre benägna att leda till resistens eftersom endast en grupp bakterier påverkas. "

Gram-positiva bakterier saknar ett yttre membran (även om de har ett tjockt peptidoglykanlager), och detta verkar göra dem mer mottagliga för ROS som oxiderar och bryter ner deras cellväggar.

Forskarna testade flera HTI-varianter på sju grampositiva bakteriestammar och fann att molekylen dödade dem alla i närvaro av ljus. (HTI var mindre effektiva på gramnegativa bakterier, förmodligen för att deras dubbla membran hindrar HTI från att komma in i cellen. Men genom att permeabilisera dem med en Tris-EDTA-buffertlösning ökade sannolikheten för att de dödades av HTI.)

De exponerade också kolonier av Staphylococcus aureus med och utan närvaro av ROS-rensare och fann att de med asätare minskade effektiviteten hos hemithioindigo-molekylerna. Utan asätare hade ROS den önskade effekten på bakterier.

Studien visade att HTI också dödade antibiotikatoleranta persisterceller av olika grampositiva stammar på så lite som 25 minuter, snabbare än konventionella antibiotika. I alla fall ökade inte upprepad exponering för HTI bakteriernas motståndskraft mot behandling.

Eftersom behandlingen är baserad på ROS snarare än mekanisk verkan, skadar den inte däggdjursceller, sa Santos. "Detta banar väg för en ny antimikrobiell behandling som säkert kan rikta in sig på grampositiva patogener som är förknippade med hudinfektioner som brännsår", sa hon.

"Resultaten hjälper också till att fördjupa vår förståelse av molekylära maskiner i allmänhet genom att visa att alla inte verkar med samma mekanismer och att skillnader i molekylens kemiska kärna kan resultera i mycket olika biologiska handlingar." + Utforska vidare

Bakteriedödande nanoborrar får en uppgradering:Synligt ljus utlöser molekylära maskiner för att behandla infektioner