Metaboliska sjukdomar, inklusive diabetes, fettlever och fetma, har blivit en stor "mördare" som påverkar människors hälsa. Studier har visat att vissa föräldralösa receptorer kan vara mål för behandling av dessa sjukdomar. GPR119, även känd som glukosberoende insulinotropisk receptor, är en föräldralös receptor i superfamiljen G-proteinkopplade receptorer (GPCR). Aktivering av GPR119 kan stimulera utsöndringen av glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) och glukosberoende insulinfrisättande polypeptid (GIP), två hormoner som är viktiga för att reglera balansen i glukosmetabolismen i kroppen.

GPR119 anses vara ett potentiellt läkemedelsmål för behandling av diabetes, fettlever, fetma och andra metabola sjukdomar. Under de senaste åren har många småmolekylära agonister av GPR119 utvecklats av farmakologer. Läkemedelsupptäckten av GPR119 är emellertid begränsad av bristen på strukturell förståelse av igenkänningen av ligander till receptorn.

I en studie publicerad i Nature Structural &Molecular Biology , ett team av forskare ledda av H. Eric Xu (Xu Huaqiang) och Xie Xin från Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM) vid den kinesiska vetenskapsakademin, och Jiang Yi från Lingang Laboratory, gav strukturella insikter om bindningen av GPR119 till den endogena liganden lysofosfatidylkoliner (LPC) och läkemedelskandidaten APD668.

Genom strukturell biologi, biokemi och funktionella studier identifierade forskare att GPR119 företrädesvis kunde binda den endogena liganden LPC. Strukturell analys visade att den ligandbindande fickan av GPR119 bestod av en hydrofob ficka och en hydrofil ficka. Noterbart bildades en öppning i den centrala delen av transmembrandomänen, vilket var en unik egenskap från andra GPCR och gav ett gynnsamt bindningsutrymme för LPC och ett annat potentiellt ingångsställe för ligander.

Ytterligare studier av strukturen av GPR119 i komplex med APD668, en läkemedelskandidat för diabetesbehandling, visade att den stela strukturella ryggraden i APD668 bildade potenta interaktioner med den hydrofoba fickan av GPR119. Hög upplösning av strukturen avslöjade "vippströmbrytaren", viktiga rester för att byta aktivering av GPCR. GPR119 uppvisade ett unikt avböjningsläge från andra GPCRs under receptoraktivering. En vattenmolekyl observerades bilda vätebindningar med rester för att stabilisera det aktiverade tillståndet av GPR119. Dessutom avslöjade den strukturella analysen det unika igenkänningssättet för GPR119 till nedströms signalmolekylen Gs-protein.

Denna studie avslöjade den molekylära mekanismen för ligandbindning, receptoraktivering och G-proteinkoppling av orphan receptor GPR119, och gav strukturella mallar och insikter i utvecklingen av nya läkemedel riktade mot GPR119 för behandling av metabola sjukdomar. + Utforska vidare

En G-proteinkopplad receptor kan vara ett läkemedelsmål för icke-alkoholisk fettleversjukdom