Grafiskt abstrakt. Kredit:Élise Rouleau-Turcotte et al, Molecular Cell (2022). DOI:10.1016/j.molcel.2022.06.011
Ny strukturell information om ett enzymmål i cancermedicin kan hjälpa utvecklingen av nästa generations hämmare. Enzymet, som kallas PARP1, känner av DNA-skador och skickar en cellulär signal för att utföra reparation. PARP1-aktivitet är viktig för många cancertyper, vilket gör den till ett attraktivt mål för behandlingar.
Kliniska studier har visat att PARP1-hämmare kan användas som anti-tumörbehandlingar, som fungerar genom att störa DNA-replikation och reparation för att döda cancerceller. På senare tid har forskare börjat undersöka om PARP1 också kan användas som ett mål i behandlingar för andra sjukdomar, inklusive Alzheimers och Parkinsons sjukdom, där minskningen av PARP1-hyperaktivitet kan hjälpa celler att överleva.
För första gången har forskare från Université de Montréal och Institute of Cancer Research i Storbritannien fångat en "ögonblicksbild" av PARP1 i det aktiva tillståndet som det antar efter att ha upptäckt DNA-skador. Teamets nya forskning, publicerad i tidskriften Molecular Cell , främjar vår förståelse av hur dessa enzymer beter sig och banar väg för nästa generations PARP1-hämmare.
Röntgendiffraktionsdata som gav dessa insikter erhölls med hjälp av CMCF-strållinjen vid Canadian Light Source (CLS) vid University of Saskatchewan och Advanced Light Source i USA
Den region av PARP1 som hämmar attacker är ganska rörlig, vilket gör det svårt att helt förstå detta rörliga mål, säger Dr. John Pascal, professor vid institutionen för biokemi och molekylär medicin vid Université de Montréal och medlem i detta forskarteam.
Vissa inhibitorer engagerar de dynamiska regionerna i PARP1 och kan agera som en skiftnyckel som fastnar i ett hjul eller som en dörrstopp under en dörr, vilket effektivt hjälper till att låsa PARP1 på DNA-skador, förklarade Pascal. "Detta sätt av hämning kan förbättra mekanismen för att döda cancerceller." Däremot kan hämmare som undviker de dynamiska regionerna och saknar "doorstop"-effekten vara bättre lämpade för neurodegenerativa sjukdomar, där cellbevarande är målet snarare än celldöd. + Utforska vidare
