I människokroppen sprider molekyler som kallas kinaser signaler inom och mellan celler och vidarebefordrar signaler som gör att cellerna kan svara på förändringar i miljön. Det finns dock hundratals olika kinaser i kroppen, och det är svårt att identifiera deras individuella och kollektiva funktioner.

I en ny studie utvecklade Yale-farmakologen Benjamin Turk och hans kollegor verktyg som kan hjälpa forskare att finslipa rollerna för individuella kinaser och börja avslöja en mer komplett bild av deras kollektiva bidrag till biologisk funktion.

Och eftersom dysfunktionella kinaser ofta är inblandade i cancer, kan en mer förfinad förståelse av deras funktion ge bättre behandlingar i framtiden, säger de.

Fynden publicerades i Nature .

Kinaser är enzymer som underlättar en process som kallas fosforylering. I fall som involverar proteiner, rekryterar ett proteinkinas en bit av en molekyl som kallas en fosfatgrupp (ett molekylärt fragment som består av en fosforatom och fyra syreatomer) och hjälper till att fästa det till ett specifikt område av ett protein som kallas ett fosforyleringsställe. Detta kan förändra proteinets funktion på ett antal sätt, förändra dess aktivitet eller vart det färdas, till exempel.

Det finns två typer av proteinkinaser beroende på vilka proteiner de fosforylerar:serin/treoninkinaser, som Turk fokuserat på i en tidigare studie, och tyrosinkinaser, ämnet för den nya studien.

"Tyrosinkinaser, i synnerhet, är verkligen viktiga för cell-till-cell och organ-till-organ kommunikation", säger Turk, docent i farmakologi vid Yale School of Medicine. "Den stora klassen av tyrosinkinaser är förknippad med tillväxtfaktorer. Att förstå hur tyrosinkinaser signalerar är nyckeln till att förstå hur celler kommunicerar med varandra, där kommunikationen ofta är en signal att växa eller dela sig."

Alla typer av tyrosinkinaser – av vilka det finns 78 hos människor – tenderar att översända tillväxtsignaler när de blir hyperaktiverade, vilket är en nyckelhändelse i tumörtillväxt, säger Turk.

"Den här typen av studie hjälper oss att förstå organisationen av tyrosinkinassignalering, vilket ger oss insikt i hur kinaser skickar tillväxtsignaler och hur blockerande kinaser kan leda till ett terapeutiskt svar", sa han.

För studien tittade forskarna först på hur kinaser känner igen sina mål. Proteiner är uppbyggda av aminosyror, av vilka det finns 20; kinaser känner igen korta strängar av aminosyror som omger platsen de fosforylerar.

Specifikt fördelade forskarna var och en av de 78 tyrosinkinaserna i individuella brunnar på laboratorieplattor, blandade dem med ett stort antal olika aminosyrasträngar och tittade sedan på vilka strängar kinaserna föredrog att fosforylera. De jämförde sedan kinasernas föredragna strängar med proteiner i människokroppen.

"Och vi lärde oss några saker genom att göra det här," sa Turk.

För det första kan de i viss mån börja matcha kinaser med sina mål i kroppen, vilket ger forskare information om den specifika rollen för ett visst kinas.

Kanske ännu viktigare, deras fynd tillät dem att avslöja några av de bredare reglerna för tyrosinkinasaktivitet. Det var som om de började se kablarna till ett hus snarare än bara var enskilda uttag fanns, sa Turk.

En av dessa regler har att göra med hur tyrosinkinaser rekryterar ytterligare kinaser för att sprida en signalkaskad. En annan handlar om hur aminosyror som omger ett fosforyleringsställe inte bara bestämmer var fosforyleringen kommer att ske utan också den hastighet med vilken den inträffar.

Och, vilket är viktigt för behandlingsutvecklingen, de verktyg som utvecklats i denna studie gör det möjligt för forskarna att sluta sig till vilka kinaser som kan vara aktiva i en cell eller vävnad vid en viss tidpunkt och hur störande dem kan påverka deras funktion.

"Vi kan använda droger för att hämma individuella kinaser, och när vi gör det kan vi se aktiviteten av det kinaset minska", sa Turk. "Och tyrosinkinashämmare är en av de främsta riktade cancerbehandlingarna. Men cancerceller kan anpassa sig till den typen av terapi och bli resistenta mot den, vilket får patienter att återfalla."

Med sina verktyg kan forskarna observera hur blockering av ett kinas med en hämmare ibland leder till att andra kinaser blir överaktiverade, vilket kan förklara hur cancerceller anpassar sig och fortsätter att växa. Och det kan hjälpa forskare att utveckla effektivare terapier, sa Turk.

Framöver siktar Turk på att använda reglerna som avslöjats i detta arbete för att börja slita isär viktiga biologiska processer och att undersöka närmare hur olika celler reagerar på olika kinashämmare.

Men det finns en annan viktig del av detta arbete för honom.

Tyrosinkinaser är nyare, evolutionärt sett, än andra kinaser, som växer fram med flercelliga organismer. När Turk och hans kollegor jämförde mänskliga tyrosinkinaser med de i nematoder – en typ av mask som den mänskliga grenen av det evolutionära trädet skilde sig från för miljoner år sedan – specificiteten hos båda grupperna av kinaser, eller hur noggranna de är om sina mål, var extremt lika.

"Det säger att denna specificitet - och att förstå hur den uppstår - verkligen spelar roll", sa Turk. "Den har bevarats under miljontals år av evolution, och naturen skulle inte ha upprätthållit den i så fina detaljer utan anledning."

Mer information: Lewis Cantley, Den inneboende substratspecificiteten hos den mänskliga tyrosinkinomen, Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07407-y. www.nature.com/articles/s41586-024-07407-y

Journalinformation: Natur

Tillhandahålls av Yale University