Inspirerad av vad mänskliga leverenzymer kan göra, har Scripps Research-kemister utvecklat en ny uppsättning kopparkatalyserade organiska syntesreaktioner för att bygga och modifiera läkemedel och andra molekyler. De nya reaktionerna förväntas användas i stor utsträckning inom läkemedelsupptäckt och optimering, såväl som i andra kemibaserade industrier.
I deras studie, publicerad i Nature , visade kemisterna att deras nya metoder kan användas för att utföra två modifieringar – kallade dehydreringar och laktoniseringar – på en bred klass av billiga utgångsföreningar. Reaktionerna kräver bara en enkel kopparbaserad katalysator, medan relaterade reaktioner vanligtvis kräver mycket mer besvärliga och dyra metoder – även om denna specifika typ av reaktion tidigare var otillgänglig med någon organisk syntesmetod.
"Denna nya tvålägesmetod kan vara särskilt användbar för modifieringar och diversifieringar i sena stadier av naturliga produkter och läkemedelsmolekyler", säger seniorförfattaren Jin-Quan Yu, Ph.D., Frank och Bertha Hupp professor i kemi och Bristol Myers. Squibb begåvad ordförande i kemi vid Scripps Research.
Studiens första författare var postdoktoral forskarassistent Shupeng Zhou, Ph.D., och doktorand Annabel Zhang, Ph.D., båda från Yu-labbet under studien.
Det ursprungliga målet med forskningen var att hitta en ny och bättre metod för vad kemister kallar kol-väte (CH)-aktivering, där en väteatom på kolryggraden i en organisk förening lossnar och ersätts med något annat – ett värdefullt verktyg för läkemedelssyntes.
I det här fallet sökte Yu-labbet - som har en historia av innovationer inom CH-aktiveringskemi - ett bättre sätt att göra CH-aktiveringar som ersätter vätet med en syreatom. Detta är en vanlig transformation i konstruktionen eller modifieringen av biologiskt aktiva molekyler, även om kemister inte har haft laboratoriemetoder för att göra det som är så enkla, direkta och allmänt användbara som de skulle vilja.
Yu och hans team tittade på naturen för inspiration, särskilt till cytokrom P450-enzymer, som finns i de flesta levande organismer, och hjälper till att rensa potentiellt giftiga molekyler i den mänskliga levern. Cytokrom P450-enzymer utför syre-för-väte-reaktioner mycket effektivt.
Vissa av dessa enzymer har den ytterligare förmågan att katalysera en annan väteborttagningsprocess som kallas dehydrering, som kan användas för att ta bort väte från två kol samtidigt, vilket gör att andra atomer - eller kluster av atomer - kan ersätta dem. Kemisterna satte upp det ambitiösa målet att hitta en allmän organisk syntesmetod för att utföra antingen syresättnings- eller dehydreringsreaktionen, som dessa mångsidiga "bimodala" enzymer gör i levande celler.
Efter månader av experiment, fann Yus team att de genom kemiska omvandlingar liknande de som görs av de bimodala cytokrom P450-enzymerna, effektivt kunde göra föreningar som kallas omättade primära amider – en klass som inkluderar många läkemedelsmolekyler – genom att dehydrera billiga utgångsföreningar som kallas metoxiamider. För katalysatorn behövde de bara kopparfluorid – dessutom billig och lätt att använda.
När kemisterna utforskade vidden av sin nya dehydreringsmetod med hjälp av olika specifika utgångsföreningar, observerade de spårmängder av en typ av molekyl som kallas en lakton, vilket tyder på att en syresättningsreaktion hade inträffat. I slutändan kunde de bestämma reaktionsbetingelserna som gynnade denna syresättning eller "laktonisering" framför dehydreringen. Med andra ord, precis som de bimodala enzymerna som hade inspirerat dem, kunde de kontrollera om deras tillvägagångssätt ledde ner på den ena eller den andra reaktionsvägen.
Teamet demonstrerade den anmärkningsvärda mångsidigheten hos denna uppsättning reaktioner genom att använda den för att modifiera - via dehydrering eller laktonisering, eller båda - en mängd olika utgångsföreningar, inklusive det neurologiska läkemedlet valproinsyra och det kolesterolsänkande läkemedlet gemfibrozil. (Modifieringar av befintliga komplexa molekyler för att skapa potentiellt bättre varianter är en vanlig teknik för upptäckt och optimering av läkemedel.)
Yu och hans grupp utvecklar för närvarande ett liknande tillvägagångssätt för att tillverka och modifiera lakton- och amidrelaterade föreningar som kallas laktamer, som inkluderar vissa antibiotika.
"Vi har redan haft ett stort intresse för detta nya tillvägagångssätt från läkemedelsindustrins kemister", säger Yu.
"Kopparkatalyserad dehydrering eller laktonisering av C(sp3)−H-bindningar" var medförfattare av Shupeng Zhou, Zi-Jun Zhang och Jin-Quan Yu.
Mer information: Shupeng Zhou et al, Kopparkatalyserad dehydrering eller laktonisering av C(sp3)−H-bindningar, Natur (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07341-z
Journalinformation: Natur
Tillhandahålls av The Scripps Research Institute
