En ny studie syftade till att förstå hur våra kroppar känner igen och reagerar på olika enantiomerformer av opioid. Under ledning av Dr. Xiaohui Wang från Changchun Institute of Applied Chemistry, Chinese Academy of Sciences, har forskningen publicerats i tidskriften National Science Review .
Redan på 1950-talet märktes det att effektiviteten av opiatnarkotika starkt beror på deras stereokemi. De aktiva formerna är (-)-isomererna, medan (+)-isomererna inte har någon analgetisk effekt. Morfin, ett kraftfullt smärtstillande medel som härrör från opiumvallmo, förekommer naturligt i (-)-isomerform. Det syntetiska (+)-morfinet har dock minimal aktivitet och ger ingen smärtlindring. Detta visar att μ-opioidreceptorn (MOR) selektivt svarar på morfinenantiomerer.
Dr Wang säger, "Detta har varit en förbryllande fråga inom neurovetenskap och farmakologi under det senaste halvseklet:Varför lindrar naturligt (-)-morfin smärta medan (+)-morfin inte gör det?"
Nya framsteg inom strukturbiologi har gjort det möjligt för forskare att undersöka högupplösta strukturer av MOR, vilket möjliggör studiet av dess stereoselektivitet på atomnivå. Dessutom har simuleringar av molekylär dynamik avsevärt förbättrat vår förmåga att dissekera termodynamiken och kinetiken för receptor-ligand-interaktionerna.
Dr Wang tillägger, "Utvecklingen av ny teknik har gett oss ett extra lyft i att förstå hur MOR känner igen och reagerar på olika enantiomerformer av morfin."
I denna studie använde forskarna datorsimuleringar för att utforska de termodynamiska och kinetiska mekanismerna för stereoselektivt igenkännande av morfin genom MOR genom all-atom MD-simuleringar. De upptäckte att (-)-morfinbindning stabiliserar MOR i dess aktiverade tillstånd, uppvisar en djup energikälla, vilket resulterar i smärtlindring.
Omvänt misslyckas (+)-morfin att upprätthålla MOR:s aktivering. Studien identifierade också specifika regioner av MOR som genomgår förändringar när de binder till (-)-morfin.
"Selektiviteten i molekylär igenkänning går utöver bindande affiniteter, och sträcker sig in i området för uppehållstid", säger Dr Wang. I denna studie kastar analysen av kinetik ljus över MOR:s kirala igenkänningsförmåga, som återspeglas av uppehållstiden.
Noterbart visade (-)-morfin längre uppehållstid än (+)-morfin i MOR, med en anmärkningsvärd faktor på 8 000. Dessa kinetiska resultat är i linje med experimentella bevis som visar att (-)-morfin fungerar som en MOR-agonist medan (+)-morfin uppvisar minimal affinitet för MOR.
Genom att belysa termodynamiken och kinetiken bakom MOR:s stereoselektiva igenkänning av morfinenantiomerer, ger denna studie värdefulla insikter i opioidsystemets grundläggande funktioner. Kunskapen från denna forskning kan potentiellt bidra till utvecklingen av mer effektiva och riktade smärtmediciner med minskade biverkningar.
Dr Wang och hans team anser att deras upptäckter lägger grunden för mer djupgående studier av MOR och dess interaktioner med olika kirala molekyler. Denna forskning har potential att öppna nya vägar inom neurovetenskap och farmakologi.
Genom att gräva djupare in i hur MOR engagerar sig med dessa molekyler, förväntar sig teamet att avslöja nya insikter om receptorbeteende, vilket kan leda till framsteg inom läkemedelsutveckling, särskilt inom smärtbehandling och beroendebehandling. Sådana utforskningar är avgörande för att förstå nyanserna av receptor-ligand-interaktioner och kan i slutändan bidra till mer effektiva och riktade terapeutiska strategier.
Mer information: Yibo Wang et al, Stereoselektivt erkännande av morfinenantiomerer av μ-opioidreceptorer, National Science Review (2024). DOI:10.1093/nsr/nwae029
Tillhandahålls av Science China Press
