I ett betydande framsteg inom biokemiområdet har forskare vid Boyce Thompson Institute (BTI) och Cornell University avslöjat nya insikter om en familj av metaboliter, acylspermidiner, som kan förändra hur vi förstår åldrande och bekämpar sjukdomar.
Studien, nyligen publicerad i Nature Chemical Biology , presenterar ett oväntat samband mellan spermidin, en sedan länge känd förening som finns i alla levande celler, och sirtuiner, en enzymfamilj som reglerar många livsnödvändiga funktioner.
Sirtuins har varit föremål för stor uppmärksamhet under de senaste två decennierna. Nyligen genomförda studier tyder på att sirtuiner spelar en avgörande roll i olika åldersrelaterade sjukdomar. Som ett resultat av detta finns ett växande intresse för kopplingen mellan sirtuiner och åldrande, vilket gör dem till ett lovande mål för terapeutiska interventioner som syftar till att förbättra hälsan och livslängden.
"Vi var glada över att avslöja denna oväntade gren av cellulär metabolism relaterad till sirtuiner", säger senior författare Frank Schroeder, professor vid BTI. "Att upptäcka dessa tidigare okaraktäriserade spermidinderivat ger insikt i den inre funktionen av denna kritiska väg och tar oss ett steg närmare att förstå de fysiologiska funktionerna hos mitokondriella sirtuiner."
Forskarna tog en opartisk metod, jämförande metabolomik, en metod som utvecklats av Schroeder-labbet i över ett decennium, för att screena för sirtuin-beroende metaboliska förändringar. Studien avslöjade en ny familj av metaboliter som kallas acylspermidiner som härrör från modifieringar av olika proteiner, av vilka många spelar viktiga roller för tillväxt och cellöverlevnad.
Efter upptäckten av sirtuin-kopplade acylspermidiner i den enkla organismen C. elegans, visade forskarna vidare att samma föreningar även finns i däggdjur (inklusive människor). Slutligen visar forskargruppen den direkta inverkan av dessa metaboliter på livslängden hos C. elegans och cellproliferation hos däggdjur.
"Viktiga fysiologiska funktioner återspeglas i många molekylära fingeravtryck, inklusive tiotusentals småmolekylära metaboliter som återstår att upptäcka. Detta arbete är ett steg mot att avslöja de biologiska rollerna och funktionerna i det stora utrymmet av kemisk mörk materia i våra kroppar." säger Bingsen Zhang, doktorand i Schroeder-labbet och första författare till studien.
Framtida forskning kommer att utforska dessa fynds mekanismer och farmakologiska aspekter, särskilt hur acylspermidiner påverkar livslängd, celltillväxt och deras potentiella interaktioner med andra metabola vägar.
"Nästan 350 år efter att spermidin isolerades och 100 år efter att dess struktur förstods, främjar vårt arbete ytterligare den samlade kunskapen om spermidinfamiljen, och kopplar den till andra vitala biokemiska processer, inklusive central energimetabolism och aminosyrametabolism", tillägger Zhang.
Mer information: Bingsen Zhang et al, Acylspermidiner är konserverade mitokondriella sirtuin-beroende metaboliter, Nature Chemical Biology (2024). DOI:10.1038/s41589-023-01511-2
Journalinformation: Kemisk naturbiologi
Tillhandahålls av Boyce Thompson Institute
