Riktade läkemedel syftar till att lokalisera den exakta platsen i kroppen där sjuk vävnad finns och var läkemedlet behövs. De många fördelarna med att administrera ett riktat läkemedel inkluderar ökad effektivitet, eftersom läkemedlet är noggrant utformat för specificitet, och därigenom minskar biverkningar och minimerar skador på frisk vävnad. Följaktligen förbättrar detta tillvägagångssätt patientens livskvalitet under behandlingen.
Oligonukleotider (ON), speciellt utformade korta kedjor av DNA eller RNA, har dykt upp som ett avgörande verktyg med enorm potential inom personlig medicin. Dessa terapeutiska ON används redan för tillstånd, såsom vissa typer av muskeldystrofi och leversjukdom, som konventionella läkemedel inte kan hantera.
Beroende på typen kan ON fungera genom att, förhindra eller förändra produktionen av ett protein i cellen, särskilt fördelaktigt vid sjukdomar som orsakas av överproduktion av ett specifikt protein.
Men en ihållande utmaning ligger i att exakt leverera terapeutiska ON till ett bredare spektrum av vävnader där behandling av sjuka celler behövs. Forskare har försökt övervinna detta hinder genom att fästa små, specifika proteinmarkörer till dessa ON, kända som peptidkonjugat, som känns igen av de sjuka cellerna.
En sådan peptid är glukagonliknande peptid-1 (GLP1), som har använts för att specifikt rikta terapeutiska ON till bukspottkörteln. Denna peptid är den naturliga analogen till diabetes- och fetmaläkemedlet Semaglutid som säljs som Ozempic, Rybelsus och Wegovy.
Placeringen av kemiska modifieringar på den terapeutiska ON är avgörande för den kliniska framgången för denna klass av läkemedel. På samma sätt kan placeringen av GLP1 i peptid-ON-konjugat vara av absolut betydelse. Men att placera liganden inuti ON-sekvensen har hittills krävt specialiserade och kostsamma ON-byggstenar.
I nära samarbete med Novo Nordisk har professor Kurt Gothelf och hans forskargrupp nu tagit fram en metod för att förenkla konstruktionen av ett helt bibliotek av terapeutiska ON—peptidkonjugat. Som en central del av samarbetet har iNANO Ph.D. elev Jakob M. Smidt besökte specialist Lennart Lykke på Novo Nordisk i Måløv.
Expertisen ledde till ett mycket framgångsrikt samarbete med nya upptäckter som är till nytta för forskare inom läkemedelsindustrin och vid universitet. I detta samarbete har forskarna upptäckt en syntesmetod för ON-konjugat som innehåller inbyggda handtag och en speciell länk, vilket möjliggör enkel koppling av ON till en peptidmarkör genom att justera pH.
Den anmärkningsvärda aspekten av denna metod är elimineringen av behovet av specialiserade och dyra ON-byggstenar för att integrera peptider i oligonukleotidsekvensen.
Betydelsen av denna metod ligger i dess effektivisering av processen, vilket gör produktionen av dessa konjugat mer tillgänglig och kostnadseffektiv. Detta genombrott har potentialen att producera terapeutiska ON med flera funktioner, vilket banar väg för effektivare läkemedel.
Genom att gå med i expertisen inom ON-kemi, inklusive ny funktionaliseringsteknologi, från Gothelf-labbet tillsammans med arvet från Novo Nordisks peptidvetenskap, har ny och robust konjugationskemi uppstått. Metoden har möjliggjort insikter i struktur-aktivitetsförhållandet för ON-konjugat och är således ett mycket viktigt vetenskapligt bidrag för att förstå denna lovande klass av terapeutiska molekyler.
Detta arbete är resultatet av ett fruktbart offentlig-privat samarbete där kunskap och nya idéer öppet har delats och diskuterats med den gemensamma ambitionen att göra vetenskapligt genomslag och potentiellt göra skillnad för människor som lever med sjukdomar.
Gothelf föreställer sig en framtid där denna metod styr ON-baserade läkemedel till specifika vävnader i kroppen. Utvecklingen av denna metod markerar ett betydande steg mot mer effektiva och målinriktade läkemedel, vilket indikerar potentialen för skräddarsydda terapeutiska ON för att leverera läkemedel exakt till den avsedda platsen i kroppen.
Mer information: Jakob Melgaard Smidt et al, Syntes av peptid-siRNA-konjugat via interna modifieringar av sulfonylfosforamidat och utvärdering av deras in vitro-aktivitet, Nucleic Acids Research (2023). DOI:10.1093/nar/gkad1015
Journalinformation: Nukleinsyraforskning
Tillhandahålls av Aarhus Universitet
