MIT-forskare har utarbetat ett sätt att göra tumörceller mer mottagliga för vissa typer av cancerbehandling genom att belägga cellerna med nanopartiklar innan de levererar läkemedel.

Genom att binda hundratals små partiklar till tumörcellers ytor i närvaro av en mekanisk kraft, forskarna gjorde cellerna mycket mer sårbara för attacker från ett läkemedel som får cancerceller att begå självmord. Det verkar som om de bundna nanopartiklarna ökar krafterna som utövas på cellerna av rinnande blod, vilket gör att cellerna är mer benägna att dö.

"När du fäster många partiklar till membranen i dessa celler, och sedan utsätta dem för krafter som efterliknar dem i människokroppen, som blodflöde, dessa terapier blir mer effektiva. Det är ett sätt att förstärka krafterna på cellerna med hjälp av polymera material, "säger Michael Mitchell, en postdoc vid MIT:s Koch Institute for Integrative Cancer Research och huvudförfattaren till studien.

I tester på möss, forskarna fann att de bundna nanopartiklarna gjorde det cellsjälvmordsframkallande läkemedlet 50 procent mer effektivt, och denna kombination eliminerade upp till 90 procent av tumörcellerna i mössen.

Robert Langer, David H. Koch Institute Professor vid MIT, är ledande författare av tidningen, som visas i numret 20 mars av Naturkommunikation .

Ökar celldöd

Förutom att studera tumörers onormala genetiska och biokemiska egenskaper, Forskare och ingenjörer har under de senaste åren undersökt hur tumörers fysiska egenskaper bidrar till sjukdomsprogression. Solida tumörer utnyttjar fysiska krafter, såsom ökad stelhet och förändrat blodflöde, för att förbättra deras överlevnad och tillväxt. Krafter som utövas av rinnande blod och vätska i mjukvävnader påverkar också beteendet hos cancer och en mängd olika värdceller.

I den nya studien, MIT-teamet försökte avgöra om fysiska krafter som de som utövas av blodflödet kan påverka hur tumörer svarar på läkemedelsbehandling. De fokuserade på ett experimentellt läkemedel som kallas TRAIL, som är ett protein som uttrycks på olika celler i immunsystemet. TRAIL är medlem i en familj av tumörnekrosfaktorer som binder till dödsreceptorer på cellmembran, skicka dem en signal som stimulerar apoptos, eller programmerad celldöd.

Inledande experiment visade att tumörceller blev mer mottagliga för detta läkemedel efter att ha exponerats för skjuvkrafter från fysiologiska vätskor. "Under dessa flödesförhållanden, fler tumörceller började dö i närvaro av läkemedlet, " säger Mitchell.

Det fick forskarna att anta att de kunde göra cellerna ännu mer mottagliga för behandlingen genom att öka krafterna som verkar på dem. Ett sätt att göra det är att fästa små partiklar på cellytorna. Fungerar som bollar på ett snöre, de bundna partiklarna smetar och rycker i tumörcellytan när blodet rinner förbi, gör cellerna mer mottagliga för celldödssignalen från läkemedlet.

Partiklarna, som kan injiceras i blodomloppet, är gjorda av biologiskt nedbrytbara polymerer som kallas PLGA. Dessa partiklar är belagda med en annan polymer, PINNE, som är märkt med en ligand eller antikropp som är specifik för proteiner som finns på tumörcellytor, vilket gör att de kan fästas på ytan.

I tester på möss, forskarna fann att att fästa partiklar på tumörceller och sedan behandla dem med TRAIL dödade metastaserande tumörceller i blodomloppet och minskade även utvecklingen av solida tumörer hos möss. Forskarna testade partiklar från 100 nanometer till 1 mikrometer och fann att de största var effektivare. Också, när ett större antal partiklar bundna till ytan, fler celler dog.

Effekten av behandlingen verkar vara specifik för tumörceller och inducerar inte apoptos i friska celler, säger forskarna.

Tvingade interaktioner

Forskarna tror att partiklarna kan förstärka TRAILs effekter genom att komprimera höljet av molekyler som vanligtvis omger tumörceller, vilket gör det lättare för läkemedlet att interagera med receptorer på cellytan som sätter på celldödsvägen.

"När du utsätter celler för krafter och dessa partiklar kommer ner på cellen, de kan platta till alla dessa molekyler på ytan. Då kan receptorn komma i bättre kontakt med TRAIL för att inducera tumörcelldöd, " säger Mitchell.

MIT-teamet undersöker nu möjligheten att använda denna metod i kombination med andra läkemedel som stimulerar ett immunsvar, såsom läkemedel som framkallar en "cytokinstorm" - en stor frisättning av signalkemikalier som lockar många immunceller till platsen för att förstöra tumören.

"Vi är mycket intresserade av kombinerade tillvägagångssätt där man kan träffa tumörceller med många immunbaserade terapier och sedan utnyttja fysiska krafter som dessa celler utsätts för, som ett nytt sätt att döda dem, " säger Mitchell.