Mitokondriell inriktning och funktionella konsekvenser. (A) Representativa konfokala bilder som visar samlokalisering av mitokondriella nätverk (röd—TOM20) med olika mitokondriella inriktningssekvenser (grön):(i) scrLOS3, (ii) mtLOS1, (iii) mtLOS2 och (iv) mtLOS3. (B) och (C). Samlokaliseringskvantifiering baseras på Pearsons korrelationskoefficient (B) och Manders överlappningskoefficient (C). Antalet celler som analyserades per villkor var:scrLOS3 (n = 18), mtLOS1 (n = 12), mtLOS2 (n = 17) och mtLOS3 (n = 26). (D) Representativa bilder av TMRE-färgade mitokondriella nätverk, infällningar visar glesa (i) och täta (ii) mitokondriella nätverk. (E) Kvantifiering av en mitokondriell fraktion som har hög kontra låg membranpotential per cell vid behandling med scrLOS (n = 15), fri Losartan (n = 17) och mtLOS3 (n = 32). (F) Kvantifiering av superoxidhalt per cell, fordon (n = 35), fordon + Ang II (n = 48), scrLOS (n = 30), scrLOS + Ang II (n = 39), fri Losartan (n = 40 ), LOS + Ang II (n = 30), mtLOS (n = 32) och mtLOS + Ang II (n = 37). Kredit:PNAS Nexus (2022). DOI:10.1093/pnasnexus/pgac147
I en studie med labb-odlade celler rapporterar Johns Hopkins Medicine-forskare som specialiserat sig på åldrande att de framgångsrikt har levererat ett vanligt blodtrycksläkemedel direkt till mitokondriernas inre membran.
Att utveckla sätt att direkt rikta in sig på dessa energiproducerande delar av cellen för leverans av läkemedel har länge varit ett mål för forskare eftersom mitokondrier driver, kontrollerar eller spelar en roll i nästan alla biologiska processer, inklusive naturlig celldöd och åldrande. Förändringar eller minskningar i mitokondriell aktivitet och vägar är nära förenade med minskad organfunktion och skörhet. Men på grund av mitokondriernas dubbelmembranstruktur har forskare funnit det utmanande att få läkemedelsmolekyler att penetrera det inre membranet och få tillgång till organellernas kärnfunktioner.
Den nya studien, som beskrivs i numret 4 augusti av PNAS Nexus , rapporterar om en metod som i huvudsak kapar ett system som redan används av mitokondrier för att transportera syre och andra kemikalier till det inre membranet.
"Vår studie visar att vi kan använda kroppens naturliga mitokondriella transportsystem för att leverera läkemedel mycket mer exakt", säger Peter Abadir, M.D., docent i geriatrisk medicin och gerontologi vid Johns Hopkins University School of Medicine.
För studien labbsyntetiserade forskarna tre naturligt förekommande transportproteiner som interagerar med mitokondrier. De fusionerade sedan ett vanligt föreskrivet blodtrycksläkemedel (losartan) till vart och ett av dessa tre proteiner för att avgöra vilka som hade den högsta framgångsfrekvensen som penetrerade mitokondriernas inre membran. Dessa sammansmälta proteiner, kallade mtLOS1, mtLOS2 och mtLOS3, kunde när de introducerades i laboratorieodlade celler i separata försök transportera läkemedlet direkt till mitokondrierna i en betydligt högre koncentration än vad som var möjligt med fritt losartan som inte smält till transportproteinet. Detta kunde ses under ett mikroskop med florescens.
I ett proof of concept-experiment testade forskarna också en "förvrängd" version av mtLOS, som inte kunde penetrera det inre membranet.
Abadir säger att ytterligare forskning behövs, men målet är att använda mtLOS eller andra naturliga transportvägar för att leverera läkemedel som direkt och effektivt riktar in sig på biokemiska obalanser och förluster kopplade till kronisk inflammation och försvagad organfunktion som är karakteristisk för åldrande och många störningar.
"Vi vet att människor åldras delvis på grund av mitokondriell nedgång, och forskare har försökt få in terapier direkt i organellen för att motverka denna nedgång i decennier", säger Abadir. "Detta är ytterligare ett försök att leverera föreningar med hjälp av kroppens naturliga system, vilket avsevärt kan minska negativa biverkningar på både kort och lång sikt." + Utforska vidare
