Små störande RNA – eller siRNA – lovar att behandla tumörer genom deras förmåga att specifikt slå ner onkogener som främjar tumörtillväxt utan den toxicitet som åtföljer kemoterapi. Emellertid behöver siRNA:erna ett transportmedel för att skydda dem från nedbrytning och eliminering på deras resa genom blodomloppet till cancertumören.

Eugenia Kharlampieva, Ph.D., och Eddy Yang, M.D., Ph.D., vid University of Alabama i Birmingham har visat en 100-nanometer polymersom som säkert och effektivt bär PARP1-siRNA till trippelnegativa bröstcancertumörer hos möss. Där slog siRNA ner uttrycket av DNA-reparationsenzymet PARP1 och gav anmärkningsvärt nog bröstcancerbärande möss en fyrfaldig ökning av överlevnaden.

PARP-hämmare har varit framgångsrika i att rikta in sig på tumörer med defekter i DNA-reparation och kan modulera den tumörimmuna mikromiljön. Men på grund av benmärgsdämpning har det varit utmanande att kombinera många av PARP-hämmarna med kemoterapi. Specifikt inriktning på PARP1 i tumören kan möjliggöra nya kombinationsbehandlingar.

"Såvitt vi vet representerar vårt arbete det första exemplet på biologiskt nedbrytbara, icke-joniska polymera nanovesiklar som effektivt kan kapsla in och leverera PARP1-siRNA för att slå ner PARP1 in vivo", rapporterar de i tidskriften ACS Applied Bio Materials . "Vår studie ger en avancerad plattform för att utveckla precisionsinriktade terapeutiska bärare, som kan hjälpa till att utveckla effektiva nanobärare för läkemedelsleverans för genterapi för bröstcancer."

Deras snabba och säkra tillvägagångssätt för PARP1 siRNA-inkapsling och leverans till bröstcancerceller använder polymera nanovesiklar sammansatta av tre biologiskt nedbrytbara blocksampolymerer sammanlänkade i en rak kedja. Det första blocket, en kedja av 14 molekyler av N-vinylpyrrolidon, är kopplad till det andra blocket, en kedja av 47 molekyler av dimetylsiloxan, och som är kopplad till ett tredje block av en annan kedja med 14 molekyler av N-vinylpyrrolidon.

UAB-forskarna använde enkla metoder som gör att dessa blockpolymerer kan monteras till 100 nanometer-diameter, ihåliga sfäriska polymersomer som har en robust skaltjocklek på cirka 13 nanometer. Monteringsmetoden är kapabel till storskalig produktion och konsekvent kvalitetskontroll.

Polymersomer sammansatta i närvaro av en mikromolär PARP1 siRNA kunde ladda RNA inuti nanobärarna. När dessa bröts upp av ultraljud in vitro frigjordes siRNA oförändrat. Polymersomerna kunde också laddas med Cy5.5 fluorescerande färgämne; 18 timmar efter injektion av de färgämnesladdade nanobärarna i tumörbärande möss hade färg ackumulerats i tumörerna genom passiv inriktning.

Teamet testade siRNA-laddade polymersomer med HER2-positiva, trastuzumab-resistenta bröstcancerceller i kultur. De minskade proteinnivåerna av PARP1 i cellerna, vilket hämmade deras proliferation och undertryckte NF-KB-transkriptionsfaktorvägen, liknande vad forskarna tidigare hade rapporterat med användning av PARP-hämmare.

Forskare kunde också fästa fluorescerande färgämne kovalent på utsidan av dessa mångsidiga nanokapslar, och de föreslår att målmolekyler kan läggas till på samma sätt för att göra polymersomen hemma i en tumör.

"Dessa icke-joniska, biologiskt nedbrytbara PVPON₁₄ −PDMS₄₇ −PVPON₁₄ nanovesiklar som är kapabla till effektiv inkapsling och leverans av PARP1-siRNA för att framgångsrikt slå ner PARP1 in vivo har stor potential att bli en avancerad plattform för utveckling av precisionsinriktade terapeutiska bärare," sade Yang. "De skulle kunna hjälpa till med utvecklingen av mycket effektiva nanobärare för läkemedelsleverans för genterapi för bröstcancer."

PVPON är poly(N-vinylpyrrolidon) och PDMS är poly(dimetylsiloxan). De siRNA som polymersomerna kan bära är mycket små, cirka 21 till 25 nukleotider långa, men de kan specifikt hämma onkogenexpression genom nedbrytning av dess budbärar-RNA. + Utforska vidare

Forskare identifierar nytt relevant mål för PARP-hämmaren talazoparib