En ny studie belyser potentialen hos artificiella DNA-strukturer som, när de förses med antikroppar, instruerar immunsystemet att specifikt rikta sig mot cancerceller.
Immunterapi ses som ett exceptionellt lovande vapen i kampen mot cancer. I huvudsak är syftet att aktivera kroppens immunförsvar på ett sådant sätt att det identifierar och förstör maligna celler. Destruktionen måste dock vara så effektiv och specifik som möjligt för att undvika att skada friska celler.
Ett team av forskare från LMU, Technical University of Munich (TUM) och Helmholtz Munich har nu publicerat en ny studie i Nature Nanotechnology där de presenterar en lovande metod för att utveckla användardefinierade agenter som kan göra just det.
"Det centrala är ett litet chassi av vikta DNA-strängar som specifikt kan förses med alla antikroppar", förklarar professor Sebastian Kobold, en av huvudförfattarna. På Münchens universitetssjukhus har hans team undersökt effekterna av de nya substraten både in vitro och in vivo.
Denna nya klass av agenter, myntade "programmable T-cell engagers" (PTE) skapas med DNA-origami, en nanoteknik där självvikande DNA-strängar sätts ihop till en struktur som simuleras i förväg på en dator. Deras design gör att olika antikroppar kan fästas i fyra positioner.
Antikroppar som specifikt binder till vissa tumörceller tillsätts på ena sidan, medan antikroppar som känns igen av immunsystemets T-celler monteras på den andra. T-celler förstör sedan de markerade cellerna. "Det här tillvägagångssättet tillåter oss att producera alla typer av olika PTE och anpassa dem för optimerade effekter", säger Dr. Adrian Gottschlich, en av studiens huvudförfattare.
"Oändliga kombinationer är i teorin möjliga, vilket gör PTE till en mycket lovande plattform för behandling av cancer." Forskarna producerade 105 olika kombinationer av antikroppar för studien och testade dem in vitro för att se hur specifikt de fäste sig vid målcellerna och hur framgångsrika de var med att rekrytera T-celler. Kombinationerna skulle kunna genereras på ett modulärt sätt och utan den tidigare mycket tidskrävande optimeringen av antikropparna.
Teamet kunde bevisa att mer än 90 % av cancercellerna hade förstörts efter 24 timmar. För att ta reda på om detta också fungerade i levande organismer undersökte professor Kobold och hans kollegor om PTE också känner igen och inducerar förstörelse av cancerceller i tumörbärande organismer. "Vi kunde bevisa att våra PTE tillverkade av DNA-origamistrukturer också fungerar in vivo", säger Gottschlich.
Gottschlich förklarar att tack vare möjligheten att montera olika antikroppar samtidigt kan tumörceller riktas mycket mer exakt. Det är också lättare att kontrollera aktiveringen av immunförsvaret. Detta ökar möjligheterna att framgångsrikt behandla cancer genom att skilja mer exakt mellan sjuka och friska celler och på så sätt minimera biverkningar. Mot bakgrund av DNA-origamiteknologiernas modulära natur, anpassningsförmåga och höga grad av adresserbarhet förväntar sig forskarna att ett brett spektrum av komplexa och till och med logikkontrollerade immunterapiplattformar kan utvecklas.
TUM-forskarna Dr. Klaus Wagenbauer, Dr. Benjamin Kick, Dr. Jonas Funke och Professor Hendrik Dietz är alla bland grundarna av Plectonic Biotech GmbH som vill vidareutveckla och marknadsföra tekniken som ligger till grund för PTE. Sebastian Kobold säger, "Vi tror att våra resultat kommer att möjliggöra klinisk testning av DNA-nanoteknik och visa potentialen hos biomolekylära, DNA-origami-baserade ingenjörsstrategier för medicinska tillämpningar."
Mer information: Klaus F. Wagenbauer et al, Programmerbara multispecifika DNA-origami-baserade T-cell engagerare, Nature Nanotechnology (2023). DOI:10.1038/s41565-023-01471-7
Journalinformation: Nanoteknik i naturen
Tillhandahålls av Ludwig Maximilian University of München
