Kärnkomponenterna i alla kroppsfetter är fettsyror. Deras produktion initieras av enzymet ACC. Forskare vid University of Basels Biozentrum har nu visat hur ACC monteras i distinkta trådar. Som forskarna rapporterar i Natur , den typ av filament som bildas styr enzymets aktivitet, och därmed fettsyraproduktion.

Fetter är mycket olika molekyler som fungerar som bränsle- och energilagring, och de utgör byggstenarna för cellmembran, hormoner och budbärare. Trots mångfalden av fetter, alla fettsyrorna kommer från samma prekursor. Ett enda enzym initierar dess produktion:acetyl-CoA-karboxylas (ACC). ACC är därför bindemedlet för fettsyrasyntesen och att förstå dess arkitektur är avgörande för behandling av många sjukdomar.

Medan enzymet och dess funktion i ämnesomsättningen har varit känt i nästan 60 år, forskare har förstått mycket lite om strukturen hos ACC. Faktiskt, moderna biokemiläroböcker fortsätter att visa gamla och suddiga bilder av filament bildade av ACC, lämnar hur och varför av filamentbildning en gåta. Nu, ett team av forskare ledda av prof. Timm Maier från Biozentrum vid universitetet i Basel har skärpt bilden. "Vi har löst detta mångåriga pussel i ämnesomsättningen, " rapporterar Maier. "Att belysa de detaljerade arkitekturerna för ACC-filament avslöjade deras inverkan på enzymatisk aktivitet."

ACC är en nyckelregulator för metabolism och pacemakerenzym för fettsyraproduktion. Därav, regleringen av ACC-aktivitet är mycket komplex. Endast ungefär hälften av ACC -enzymet katalyserar kemiska reaktioner medan den andra hälften är ansvarig för att kontrollera ACC -aktivitet, fungerar som en sensor för efterfrågan på ACC-produkter och fungerar som på/av-brytare för enzymet.

ACC-aktiviteten är inte alltid densamma. Beroende på dess form, aktiviteten är hög eller låg. Metaboliter som signalerar ett överskott av kolhydrater driver enzymet till dess aktiva tillstånd. "Dusintals ACC-enzymer är kopplade till att bilda en enda filament, " säger Maier. "I detta glödtråd, de enzymatiska domänerna är stabilt arrangerade för att fungera interaktionellt med varandra. Först då kan ACC effektivt katalysera kemiska reaktioner och stimulera fettsyraproduktion. När ACC inte är integrerad i en filament, de enzymatiska domänerna är flexibelt länkade och samarbetar inte produktivt." ACC kan också stängas av genom filamentbildning. Specifika kontrollfaktorer tvingar ACC att bilda inaktiva filament, där de enzymatiska domänerna är strikt separerade. Detta mångsidiga regleringssätt genom att ändra enzymets övergripande form är unikt och var tidigare okänt.

ACC som målstruktur för läkemedelsutveckling

På grund av dess avgörande roll i ämnesomsättningen, ACC är ett viktigt mål för läkemedelsutveckling. Inhibering av ACC-aktivitet har potential att bekämpa cancer eller vissa virusinfektioner eftersom snabbt förökande tumörceller och membranhöljda virus kräver en särskilt stor mängd fettsyror som membrankomponenter. ACC kan också fungera som ett mål för att kontrollera riskfaktorer för att utveckla kardiovaskulär sjukdom och diabetes kopplad till avvikande lipid- och kolhydratmetabolism, sammanfattas som "metaboliskt syndrom". Denna studie öppnar nya möjligheter för utveckling av selektiva ACC -hämmare som stör aktiveringen och filamentbildningen av ACC och slutligen begränsar fettsyrans biosyntes.