Signaler från den polariserade cellbarken (i grönt) i musens oocyter reglerar tyrosinering av mikrotubuli (vit) för att generera spindelasymmetri vid meios I. Denna asymmetri kan utnyttjas av egoistiska genetiska element för att förspänna deras överföring till ägget som en form av meiotisk drivning. Upphovsman:University of Pennsylvania
Var och en av dina celler innehåller två kopior av 23 kromosomer, ett ärvt från din far och ett från din mamma. Teoretiskt sett när du skapar en könscell-en sperma eller ett ägg-har varje kopia ett 50-50 skott på att skickas vidare. Men verkligheten är inte så tydlig.
Forskare har observerat att kromosomer kan "fuska, "förspänner chansen att de kommer att göra det till en könscell. Nu, ett team från University of Pennsylvania har visat hur denna förspänning uppstår i kvinnliga celler. Med noggrann observation och experiment med musococyter, föregångare till ägg, de har upptäckt molekylära signaler som skapar en asymmetri i maskineriet som driver meios, celldelningsprocessen som ger upphov till könsceller. Vissa kromosomer, fann forskarna, utnyttja denna asymmetri för att flytta sig över till den "högra" sidan av en cell under delning och hamna i ägget.
Genom att belysa en vanlig men dåligt förstådd aspekt av meios, fynden kan leda till en bättre allmän förståelse av meios, inklusive hur och varför misstag kan uppstå. Fel i hur kromosomer segregerar till könsceller under meios är orsaken till vissa missfall och tillstånd som Downs syndrom.
"Om vi förstår hur dessa egoistiska element utnyttjar mekanismen för meios, då förstår vi djupare hur den processen fungerar i första hand, "sa Michael Lampson, docent i biologi vid Penn's School of Arts and Sciences och seniorförfattare på studien.
Lampson samarbetade med labmedlemmarna Takashi Akera, Lukáš Chmátal, Emily Trimm och Karren Yang, liksom Richard M. Schultz, Charles och William L. Day framstående professor i biologi; David Chenoweth, docent vid Institutionen för kemi; Chenoweth lab medlem Chanat Aonbangkhen; och Carsten Janke från Frankrikes Institut Curie. Deras studie visas i tidningen Vetenskap .
I årtionden, forskare har varit medvetna om att genetiska element tycktes delta i tävling under meios, som några överfördes till könscellerna med en hastighet som konsekvent var högre än slumpen skulle diktera. Termen för denna partiska överföring är "meiotisk drivkraft".
"Vanligtvis tänker vi på själviska gener på nivån av naturligt urval och urval av de starkaste, "Sa Lampson." Det kan innebära att en gen som får dig att leva längre eller reproducera mer eller döda dina fiender är mer sannolikt att gå vidare. Men vi kan också tänka på själviskhet på själva genens nivå. I det sammanhanget, gener konkurrerar med varandra för att komma in i könscykeln. Och medan vi hade bevis för att detta kunde hända, vi förstod inte riktigt hur det gick till. "
För att partisk överföring ska ske, resonerade Penn -teamet, något om celldelningens fysiska maskineri måste möjliggöra det. För kvinnor, det sista steget av meios leder till skapandet av en cell som blir det livskraftiga ägget och en annan cell som kallas en polarkropp, som vanligtvis försämras.
Forskarna valde att fokusera på celldelningsmaskineriet, studerar den meiotiska spindeln, strukturen består av mikrotubuli som fäster till kromosomer, dra dem till motsatta sidor av en cell innan den delar sig.
Tittar på mikrotubuli i musococyter, de hittade en snedfördelning av en modifiering som kallas tyrosination:äggsidan av cellen hade mindre av denna modifiering än den andra sidan, närmare det som kallas cortex. Denna asymmetri var endast närvarande vid scenen av meios när spindeln rör sig mot cortex från mitten av cellen.
"Det berättade för oss att vilken signal som än startar tyrosinmodifieringen kommer från cortex, ”Sa Lampson.” Nästa fråga är, Vad är den signalen? "
Forskarna hade redan viss information om molekyler som ökar i uttryck på cortikalsidan av cellen, inklusive en som heter CDC42. För att testa om denna molekyl bidrog till den asymmetriska tyrosineringen, forskarna använde ett experimentellt system som Lampson och Chenoweth tidigare tagit fram som använder en ljuskänslig analys för att selektivt berika CDC42 på ena sidan av polen. Deras resultat tyder på att CDC42 var ansvarig, åtminstone delvis, för att inducera tyrosineringsasymmetrin och därmed asymmetrin hos spindeln i delningscellen.
Efter att ha konstaterat att asymmetri existerar och hur den uppstår, Penn -forskarna bestämde sig för att visa att denna asymmetri gör att kromosomer kan fuska. De gjorde det genom att fokusera på centromerer, området för en kromosom som fäster vid spindeln. Korsar två stammar av möss, de slutade med djur som innehöll två typer av centromerer i var och en av sina celler, en större och en mindre.
Från tidigare arbete från gruppen, de visste att de större centromererna var kända för att överföra företrädesvis till könscellerna. I det pågående arbetet, de bekräftade att ju större, "starkare" centromerer var verkligen mer benägna att gå mot polen i cellen som skulle bli ägget.
När forskarna avskaffade spindelasymmetrin genom att mutera CDC42 och andra mål, förspänningen i centromerorientering försvann.
"Det förbinder spindelasymmetrin med tanken på kromosomer eller centromerer som faktiskt fuskar, "Sa Lampson.
Men detta resultat väckte också frågan om när centromererna blev partiska i sin orientering, när spindeln börjar i mitten av cellen, vid vilken tidpunkt centromerer redan är fästa på ett opartiskt sätt. Asymmetrin och förspänd centromerfästning inträffar senare.
Ange den vända centromeren. Använda levande avbildning av musococyter, forskarna fann att de "starkare" centromererna var mer benägna att lossna från spindeln än svagare centromerer och var särskilt benägna att lossna om de var orienterade mot cellens kortikalsida, förmodligen för att vända och omorientera sig till cellens äggstång. De svagare centromererna lossnade bara sällan och visade ingen preferens för den ena sidan av cellen eller den andra.
"Om du är en självisk centromer och står inför fel väg, du måste släppa taget så att du kan möta andra hållet, "Sa Lampson." Det är så du 'vinner'. "
I framtida arbete, Lampson och hans team hoppas kunna utforska vilka egenskaper hos centromererna som gör dem starka eller svaga.
"Detta arbete gav oss bra information om partisk överföring av centromerer, men det ger också massor av andra frågor, "Sa Lampson." Varför ser våra centromerer ut som de gör, och hur utvecklas de för att vinna dessa tävlingar? Det här är grundläggande biologiska frågor som vi fortfarande inte vet så mycket om. "