Som miljoner amerikaner, Harvard Medical School postdoktor Tom Seegar kämpade när han såg flera familjemedlemmar gå ner från Alzheimers sjukdom.

"Att se dem börja förlora det vi värdesätter mest - våra sinnen och förmåga att tänka - var särskilt smärtsamt, " han sa.

Seegars önskan att göra skillnad för personer med Alzheimers hjälpte till att motivera honom under ett femårigt projekt för att bättre förstå en molekyl som är kopplad till sjukdomen-och ger extra mening åt det han upptäckte.

Arbeta med kollegor på HMS och runt om i världen, Seegar har avslöjat atomstrukturen för ADAM10, en molekyl som spelar en avgörande roll för hälsosam cell-till-cell-kommunikation men vars fel också har varit inblandad i neurodegeneration, vissa bröstcancer och astma.

Lagets resultat, publicerad 7 december Cell , beskriv en felsäker mekanism som förhindrar den saxliknande ADAM10 från att skära proteiner med övergivande. ADAM10:s struktur hade också en överraskning i beredskap.

Att se den detaljerade formen på ADAM10 fördjupar forskarnas förståelse för hur molekylen fungerar normalt och ger en grund för att undersöka hur det går snett.

"Vi visar forskare hur ADAM10 faktiskt ser ut, sa Seegar, som arbetar i Stephen Blacklows labb och är första författare till studien. "Vi måste uppskatta dess atomstruktur för att förstå hur det gör sitt normala jobb och hur det går en väg mot dysfunktion."

Upptäckten sätter scenen för utveckling av läkemedel som verkar specifikt på ADAM10 för att behandla de sjukdomar som det ger näring.

"Ibland finns det en eftersläpning mellan grundforskning och dess tillämpningar på människors hälsa, men om vi inte har en djup förståelse för hur grundläggande biomolekyler fungerar, vi skjuter i mörkret när det gäller att designa terapier, "sa Blacklow, studiens seniorförfattare och Gustavus Adolphus Pfeiffer professor och ordförande för institutionen för biologisk kemi och molekylär farmakologi vid HMS.

Familjen ADAMs

ADAM10 är bara en av 22 ADAM som tillverkas av människokroppen. Kort för "ett sönderfall och metalloproteinas, "dessa enzymer sticker normalt ut ur cellmembranen och hjälper cellerna att reagera på sin miljö genom att klippa bort viktiga proteiner på cellytan.

Till exempel, när en Notch -receptor på cellens yta tar emot ett meddelande från en närliggande cell, ADAM10 skär Notch's tether, initiera en kedja av händelser som gör att meddelandet kan passera in i den mottagande cellen.

I hjärnan, ADAM10 gör också något fint knivarbete för att bearbeta en molekyl som kallas amyloidprekursorprotein, eller APP. APP är mest känd för att vara källan till amyloid beta, den plackbildande substansen som tros driva Alzheimers sjukdom. Men APP blir giftigt endast när det bearbetas av beta- och gammasekretasenzymer. När vissa ADAM -familjemedlemmar som kallas alfasekretaser gör jobbet, inklusive ADAM10, den resulterande produkten bildar inte amyloid och verkar vara ofarlig - eller till och med skyddande.

Med tanke på dessa och andra roller inom hälsa och sjukdom, forskare har försökt ta reda på:Hur exakt interagerar ADAM10 med olika kritiska molekyler? Vad hindrar det från att skära varje protein i sikte? Kan ett läkemedel vara utformat för att manipulera ADAM10 utan att påverka andra ADAM eller liknande enzymer? Kan ADAM10 förstärkas endast i hjärnan eller bara i närvaro av APP, att främja icke -toxisk APP -bearbetning samtidigt som ADAM10:s andra aktiviteter behålls, som Notch -signalering, på normala nivåer?

Genom att ta en bild av ADAM10, Seegar och kollegor har gjort det lättare för forskare att ta itu med dessa frågor.

Värt 1, 000 ord

ADAM10 trotsade förväntningarna när den äntligen fångades på kameran - eller snarare, på röntgenkristallografi.

"Det såg inte ut som vad vi förväntade oss baserat på ADAM22, "den enda andra ADAM -familjemedlem vars struktur forskare har dechiffrerat, sa Blacklow. Det liknade inte heller sina närmaste kusiner som inte är ADAM, såsom ett enzym i ormgift. Det matchade inga förutsägbara modeller, antingen.

"En viktig lektion här är att förutsägelser utan experiment ibland kan leda dig fel, "sa Blacklow, "även i en tid då vår förutsägbarhet blir allt mer övertygande."

Medan ADAM22 ser ut som en boll och kopp, ADAM10 framkallar mer en pilspetsform, enligt Seegar, eller en sjöhäst, enligt Blacklow.

Teamets kritiska upptäckt avslöjade att efter att unga ADAM10 har blivit lite avskurna från framkanten för att skapa sin mogna form, det vinkar inte bara okontrollerat, "ger varje protein på cellytan en frisyr, sa Blacklow. en så kallad cysteinrik domän täcker fickan som innehåller ADAM10s ivriga blad, ta bort saxen först när rätt stimulans kommer.

"Det håller ADAM10 i en återhållsam, eller inaktiv, stat, "sa Seegar." Vi var inte de första som antog en sådan felsäker, men vi var de första som visade det. "

I huvudsak, teamet visade att ADAM10 har ett "affärsslut" som hålls i schack av ett "regleringsändamål, sa Blacklow.

Nästa, forskarna vill ta reda på hur fickan avslöjas och hur ADAM10 känner igen APP, bland andra frågor.

Sålänge, de har gjort ADAM10s strukturella detaljer offentligt tillgängliga, "så att alla som vill utveckla behandlingar mot Alzheimers kan komma åt det, sa Blacklow.