Coenzym Q (CoQ) är en vital kugge i kroppens energiproducerande maskiner, en slags kemisk inkörsport i omvandlingen av mat till cellulärt bränsle. Men sex årtionden avlägsnades från upptäckten, forskare kan fortfarande inte beskriva exakt hur och när den är gjord.

Dave Pagliarini, föreståndare för ämnesomsättning vid Morgridge Institute for Research, säger listan över okända är skrämmande. Hur vandrar den runt i cellen? Hur blir det förbrukat och fyllt på? Vilka gener och proteiner är ansvariga för CoQ -dysfunktion? Varför minskar dess närvaro när människor åldras?

Pagliarini, också docent i biokemi vid University of Wisconsin-Madison, och hans grupp är dedikerade till att skära bort många av dessa kunskapsluckor i CoQ -produktion och att förstå rollen som CoQ -brist i mänsklig sjukdom. CoQ -brister är inblandade i mängder av sjukdomar, inklusive lever- och lungfel, muskelsvaghet, dövhet och många hjärnstörningar som Parkinsons och cerebellär ataxi. Koenzymet produceras nästan uteslutande i kroppen och är ofta mycket svårt att fylla på med kosttillskott.

Mot denna bakgrund, Pagliarini -labbet utvecklar nya verktyg för att belysa CoQ -funktionen, främst genom att hitta och definiera proteiner som har en direkt koppling till kemikalien. Under den senaste månaden, Pagliarinis team har publicerat tre samarbetspapper som samlar in flera lager av information om celler där proteiner har manipulerats.

"En grundläggande utmaning inom biologin ligger i att koppla ihop de många "föräldralösa" proteinerna i våra celler med specifika biologiska processer, såsom CoQ -biosyntes, " säger Pagliarini. "När vi väl har koll på deras funktioner, en andra utmaning är att ta fram sätt att manipulera aktiviteten hos dessa proteiner, farmakologiskt eller på annat sätt, att kontrollera viktiga biologiska processer och, i sista hand, förbättra hälsan."

Forskning publicerad i tidskrifterna Cellsystem (13 december), Molekylär cell (7 december) och Cellkemisk biologi (29 november) avslöjar alla nya ledtrådar till produktion och funktion av koenzym Q.

I Cellkemisk biologi papper, till exempel, forskargruppen, ledd av Morgridge -forskaren Andrew Reidenbach, introducerade ett anpassat läkemedel i sin modellorganism, jäst, som kan slå på och stänga av CoQ -vägen. Denna upptäckt ger forskare ett nytt sätt att förstå, inom en levande organism, hur olika nivåer av CoQ påverkar metabolisk funktion.

"Detta system ger oss ett kraftfullt nytt verktyg för att på ett mekanistiskt sätt studera hur denna väg fungerar, och hur vi kan manipulera det, " säger Pagliarini. "Vi tror nu att vi kan utveckla en reostatliknande kontroll över vägen, att producera olika nivåer av koenzym Q och se vad det betyder för olika fenotyper och hälsoutfall i celler. "

De Cell Systems papper — ett gemensamt lett projekt med UW-Madison biokemist Marv Wickens grupp — undersöker ett RNA-bindande protein som länge har associerats med mitokondrier. Men vilken roll proteinet faktiskt spelar har varit svårt att spika fast. I det här arbetet, ledd av Morgridge -forskarna Chris Lapointe och Jon Stefely, och även i samarbete med Josh Coons grupp, skapade en ny multiomisk strategi för att identifiera den globala funktionen av detta protein och dess roll i CoQ-biosyntes. Detta multi-omics-tillvägagångssätt-att gifta sig med proteomik, metabolomics och andra "omics" -verktyg för att identifiera ett proteins funktion - kommer att vara mycket relevant framåt som verktyg för att bestämma framtida proteinmål, han säger.

Till sist, de Molekylär cell papper belyser proteaser som lever i mitokondrier som är utformade för att "tugga upp" andra proteiner. Dessa "Pac-man" -liknande proteiner trodde en gång att de enbart tjänade som en sorts cellulära sopkärl för att eliminera skadade proteiner i mitokondrierna. Den här studien, ledde min Mike Veling, hjälpte till att avslöja att de var mycket mer mångsidiga i funktion. Särskilt, laget upptäckte ett proteas som hjälper ett viktigt CoQ -protein att "mogna" till sin slutliga form.

Pagliarini säger att alla tre artiklar kan ha en bestående inverkan i mitokondriell forskning som går långt bortom CoQ -biologi, ge forskare nya metoder för att spåra proteinfunktionen. Ungefär en fjärdedel av alla proteiner i mitokondrier har för närvarande ingen tilldelad funktion, och många av dem kan ha en koppling till mitokondriell sjukdom.

"För koenzym Q, ju mer vi förstår de biosyntetiska stegen som sker, och vilka cellulära processer som slår på och av dem, desto större odds kan vi manipulera systemet på ett sätt som förbättrar kroppens totala CoQ -produktion, " säger Pagliarini. "Detta skulle vara en bra terapeutisk strategi:Istället för att ta kosttillskott, som inte alltid får CoQ där den behöver vara, du kan aktivera de naturliga processerna för att bekämpa sjukdomar. "