Forskare vid Indiana University School of Medicine har identifierat ett sätt att blockera förmågan hos parasiter som orsakar malaria att skydda sig mot läkemedelsbehandlingar hos infekterade möss – ett fynd som kan leda till utvecklingen av nya metoder för att bekämpa denna dödliga sjukdom hos människor.

Malaria fortsätter att vara en av de mest förödande sjukdomarna i världen. Enligt Världshälsoorganisationen, nästan hälften av världens befolkning är i riskzonen för malaria, och 2015, det fanns ungefär 212 miljoner nya fall av malaria, med uppskattningsvis 429, 000 malariarelaterade dödsfall över hela världen.

Malaria orsakas av en encellig parasit som kallas Plasmodium som överförs under ett myggbett. Plasmodiumparasiter har utvecklat resistens mot viktiga antimalariamediciner som traditionellt används för att bekämpa sjukdomen, varför det finns ett akut behov av att identifiera nya behandlingsstrategier.

Artemisinin är den aktiva ingrediensen i den söta malörtsbusken som har använts i århundraden som en antimalariabehandling i Kina. I dag, artemisinin och dess derivat (kända som ART) är bland de mest potenta antimalariamedicinerna som används som frontlinjebehandling i mer än 100 länder.

Medan ART snabbt kan minska antalet parasiter i blodet, behandling med artemisinin misslyckas för många patienter eftersom det verkar som om vissa parasiter kan komma in i ett latent stadium som gör att de kan rida ut närvaron av läkemedlet. När patienter avslutar sin medicinering, dessa latenta parasiter återaktiveras och orsakar ett återfall av infektionen. Detta fenomen anses vara ett behandlingsfel, och det dyker upp som ett stort kliniskt problem i kampen mot malaria.

I en samarbetsstudie publicerad 13 december in Cellvärd &mikrob , ett team av forskare under ledning av forskarassistent Min Zhang, PhD, av IU School of Medicine Institutionen för farmakologi och toxikologi och Institutionen för pediatrik, identifierade den molekylära mekanismen som leder till ART-behandlingsmisslyckanden.

Deras resultat bygger på arbete som påbörjats i Victor Nussenzweigs laboratorium, PhD, vid New York University School of Medicine, där Dr Zhang undersökte om latensen som ses hos malariaparasiter som behandlats med ART involverar en stressväg som reglerar proteinproduktionen. Professorerna William Sullivan, PhD, och Ronald Wek, PhD, vid IU School of Medicine kopplade först denna stressresponsväg till parasitlatens i sina studier av en relaterad parasit som heter Toxoplasma gondii.

Enligt Dr Sullivan, vem förklarar mer i ett blogginlägg, stressresponsvägen är centrerad på ett protein som kallas eukaryot translationsinitieringsfaktor-2 (eIF2), som ansvarar för att starta proteinsyntesen. När en cell är stressad, eIF2 är kemiskt modifierad av eIF2-kinaser, en speciell grupp av proteiner som växlar de typer av proteiner som tillverkas i cellen.

Dr Zhang upptäckte att ART-behandling gjorde att Plasmodiums eIF2 modifierades av ett kinas som kallas PK4. När PK4 blockerades antingen genetiskt eller med ett kinasblockerande läkemedel, parasiterna kunde inte längre gå in i sitt latenta stadium när de drabbades av ART – vilket gör behandlingen mer framgångsrik mot malaria genom att förhindra behandlingsmisslyckande.

"Detta är ett underbart exempel på grundforskning som leder till nya sätt att bekämpa dödliga sjukdomar som malaria, " sa Dr Sullivan, en motsvarande författare och senior utredare på studien. "Hämning av detta eIF2 kinas kan lösa problemet med latenta infektioner orsakade av andra kliniskt viktiga parasiter också."