En forskargrupp ledd av en forskare från University of Massachusetts Amherst har gjort en betydande genetisk upptäckt som kastar ljus över användningen av läkemedlet caspofungin för att behandla en dödlig svampinfektion, Aspergillus fumigatus, som dödar cirka 100 000 personer med allvarliga immunförsvar varje år.

Normalt andas friska människor in cirka 50 till 100 sporer av A. fumigatus varje dag när de är utomhus. "Vår kropp gör ett fantastiskt jobb med att identifiera dem och förstöra dem", säger UMass Amherst docent i livsmedelsvetenskap John Gibbons, vars mikrobiella genomiklabb studerar svampen.

Men hos personer med nedsatt immunförsvar från cancerbehandling, organtransplantationer, HIV, COVID-19 och andra tillstånd kan A. fumigatus orsaka "en riktigt otäck infektion, invasiv lungaspergillos, med en dödlighet på 50%", säger Gibbons. "Och det finns ett begränsat sätt att behandla dessa infektioner."

För att komplicera saken, när det ges i höga koncentrationer som behandling för en A. fumigatus-infektion, skapar det svampdödande läkemedlet ibland en "caspofungin paradoxal effekt" [CPE], som ökar svamptillväxten snarare än att utrota den.

I forskning publicerad i tidskriften Microbiology Spectrum , senior författare Gibbons, Shu Zhao, en före detta doktorand i Gibbons lab, och kollegor beskriver ett första viktigt steg i ansträngningen att förstå när och varför behandling med caspofungin kan vara mer skadlig än nyttig. Teamet, inklusive forskare från Vanderbilt University, University of Tennessee Science Health Center och University of São Paolo i Brasilien, slutförde den första genomiska och molekylära identifieringen av två gener som bidrar till den paradoxala effekten hos A. fumigatus.

"Detta är en av de första studierna som tillämpar genomomfattande associationsanalys (GWA) för att identifiera gener involverade i en Aspergillus fumigatus-fenotyp", står det i tidningen.

Teamet sekvenserade genomet av 67 kliniska prover, varav ungefär hälften hade CPE, upptäckte genetiska skillnader mellan grupperna och använde sedan GWA, en statistisk metod, för att bestämma hur dessa genetiska varianter är associerade med tillväxtmönster vid höga koncentrationer av caspofungin. "Vi identifierade några kandidatgener som vi trodde kunde bidra till denna paradoxala effekt", säger Gibbons.

Forskarna använde sedan gentekniken, CRISPR, för att ta bort dessa kandidatgener från genomet, vilket skapade gendeletionsmutanter och gjorde det möjligt för forskarna att fastställa att två av generna var involverade i den paradoxala effekten.

"Det ser ut som att det finns många gener och många genetiska varianter som bidrar till denna fenotyp," säger Gibbons. "Vi är inte klara än. En idé är att vi potentiellt skulle kunna generera nya läkemedelsmål om vi hittar hela samlingen av gener. Vi förstår inte mekanismerna ännu."

I slutändan hoppas teamet att de kan använda DNA-sekvensering för att förstå den genetiska grunden för olika fenotyper i allmänhet och för att förutsäga kliniska fördelar om ett patientprov av A. fumigatus har en genotyp som är associerad med den paradoxala effekten.

"Det skulle vara ett viktigt verktyg som verkligen skulle kunna förbättra behandlingen," säger Gibbons. + Utforska vidare

Modifiering av CAR T-cellteknik för att bekämpa svampinfektioner i lungorna