För första gången kommer forskare att kunna testa terapi för en grupp sällsynta neurodegenerativa sjukdomar som påverkar spädbarn och småbarn, tack vare en ny forskningsmodell skapad av forskare vid University of Wisconsin-Madison. Deras resultat publiceras i Proceedings of the National Academy of Sciences .

Ärftliga spastiska paraplegier (HSP) är en grupp neurodegenerativa sjukdomar som orsakas av genetiska mutationer. De leder till att tiotusentals barn utvecklar ökad muskeltonus i deras nedre extremiteter, vilket orsakar svaghet i benen och i slutändan påverkar deras förmåga att krypa eller gå.

"Barn så tidigt som i sex månaders ålder som har dessa mutationer börjar visa tecken på sjukdom", säger Anjon Audhya, professor vid institutionen för biomolekylär kemi vid UW-Madison. "Mellan två och fem års ålder blir dessa barn rullstolsbundna, och de kommer tyvärr aldrig att kunna gå."

Audhya förklarar att många forskare inte har undersökt spastiska paraplegier eftersom det inte har funnits en bra modell för att studera sjukdomens ursprung eller testa terapi. Tidigare musmodeller har inte fungerat eftersom de neuronala banorna som bär rörelserelaterad information i hela kroppen verkar vara för olika från dem hos människor, och forskare har ännu inte genomfört kliniska prövningar på människor.

Audhya arbetade med ett tvärvetenskapligt team av UW-Madison-forskare för att studera en specifik mutation som orsakar HSP hos små barn. De använde sedan det de lärde sig för att skapa en bättre modell – hos råttor.

Mutationen som forskarna valde fungerar på ett protein som kallas Trk-fused gen, eller TFG. Friska TFG-proteiner arbetar inuti nervceller, eller neuroner, för att transportera andra proteiner från en del av cellen till en annan. En neurons uppgift är att föra meddelanden i form av elektriska signaler mellan hjärnan och resten av kroppen.

De proteiner som är beroende av TFG för sin transport håller dessa neuronala banor friska och hjälper till att hantera vilka elektriska signaler hjärnan skickar till kroppen och vilka signaler som ska hämmas. Genom att balansera de rätta stimuleringsnivåerna kan neuroner styra rörelser som att dra ihop benmusklerna som är involverade i promenader.

Hos små barn med en mutation på sin TFG-gen, rör sig neuronala proteiner inte effektivt genom sina nervceller. Audhya säger att detta kan skapa en obalans av elektrisk stimulering som gör att ett överflöd av elektriska signaler kan skickas till de nedre extremiteterna, vilket resulterar i förhöjd muskeltonus. Med tiden leder överdriven muskeltonus till förlust av motorisk funktion.

"Du kan föreställa dig att om du sträcker ut benet riktigt hårt och lägger all din energi på att böja den muskeln, är det verkligen svårt att röra den", säger Audhya, som också är biträdande dekanus för grundforskning, bioteknik och forskarstudier i UW School of Medicine and Public Health.

På jakt efter en fungerande modell vände sig forskarna till råttor för att hjälpa dessa barn. Teamet använde CRISPR-genredigeringsteknik för att skapa mutationer i råttembryon som leder till HSP. Detta gjorde det möjligt för dem att studera hur sjukdomen fortskrider från tidig utveckling och övervaka utvecklingen av symtom efter födseln.

Inte bara är råttornas neuronala vägar närmare människors, utan forskarna såg att symtom utvecklades på liknande sätt hos råttor som de som ses hos barn med HSP. Det hände också på en tillräckligt snabb tidsskala för att forskare enkelt skulle kunna testa lönsamheten hos potentiella terapier.

"Motion har varit den enda terapin som finns för dessa patienter, och det är verkligen otillfredsställande", säger Audhya. "Jag tror att vi har tagit ett stort steg framåt genom att bara ha en modell där man kan testa olika hypoteser. Det är stort ur mitt perspektiv."

De intrikata detaljerna som är involverade i biomolekylär kemi kan verka vardagliga för vissa, men grundläggande vetenskap som denna fascinerar Audhya. Det var inte förrän han fick kontakt med patienter som har HSP som han till fullo förstod den potentiella inverkan hans arbete kan ha.

"Det här är befolkningar som är underbetjänade. Ett läkemedelsföretag kommer sannolikt inte att spendera stora resurser för en drabbad befolkning som är så liten. Istället kommer de att fokusera på sjukdomar som Alzheimers och Parkinsons", säger han. "Så jag kände att det här är en sjukdom som i stort sett är förbisedd, underinvesterad i, och här är ett område där vi kan påverka."

Audhya sa att han hoppas att den här nya modellen kommer att inspirera fler forskare att studera HSP för att förbättra förståelsen för sjukdomens utveckling och för att så småningom förbättra tillgången till terapi som kommer att hjälpa barn som lever med den. + Utforska vidare

Genmutationer från patienter med försvagande anfall och rörelsestörningar skapade hos möss