Forskare från programmet för epigenetik och cancerbiologi vid Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL), ledd av Dr. Àlex Vaquero, har klarlagt rollen av HP1-proteiner i relation till kromatinstruktur och genomstabilitet, särskilja olika funktioner baserat på närvaron av olika varianter av detta protein. Arbetet, publiceras i Cellrapporter , genomfördes i samarbete med andra forskargrupper i Europa och USA.

Genetiskt material är organiserat i cellkärnan som kromatin, en struktur som huvudsakligen består av DNA-molekyler associerade med histoner och andra proteiner. Kromatin finns i två klart differentierbara tillstånd när cellen inte delar sig:eukromatin (mindre kondenserat) och heterokromatin (mer kondenserat). Heterochromatin protein 1 (HP1) är en strukturell komponent av heterochromatin som finns i tre olika varianter eller isoformer:HP1α, HP1β och HP1y. Mycket av aktiviteten hos dessa isoformer verkar vara överflödig.

I ett tidigare arbete publicerat i början av året av tidskriften Epigenetik , Dr. Vaqueros team visade att, i motsats till vad man tidigare trodde, under tillstånd av oxidativ stress som den som är involverad i sjukdomar som cancer, Parkinsons och Alzheimers, såväl som vid åldrande, de tre varianterna av HP1 spelar olika roller och upprätthåller stabilitet och etablerar olika nivåer av kromatinkomprimering. Specifikt, de tre isoformerna etablerar differentiella funktionella relationer med metyltransferaset Suv39h1, ett nyckelenzym i epigenetisk genomkontroll.

I denna nya studie publicerad i Cellrapporter , forskarna studerade HP1αs reglerande roll, HP1β och HP1γ i förhållande till pericentriskt heterokromatin, som avgränsar centromerområdet eller förbindelsepunkten mellan systerkromatiderna i en kromosom. Dessa regioner spelar en viktig strukturell roll i genomet, och deras förändring är associerad med genomisk instabilitet, kromosomavvikelser och mänskliga sjukdomar som cancer. I en serie experiment med musembryonala fibroblaster (MEF), forskarna visar att den specifika förlusten av HP1α leder till en större närvaro av de epigenetiska märkena H4K20me3 och H3K27me3, direkt kopplad till hyperkomprimeringen av kromatin; å andra sidan, förlust av HP1β leder till en ökning av CTCF i studieområdet, en viktig transkriptionsfaktor i regleringen av kromatinarkitektur.

Således, baserat på den sekundära interaktion de genererar med andra proteiner och enzymer, olika HP1-proteiner kan spela en differentiell roll i organiseringen av kromatindomäner. Dr. Vaquero säger, "HP1α skulle upprätthålla, tillsammans med CTCF, den inre strukturen av perifert heterokromatin genom att kontrollera fördelningen av H4K20me3 och H3K27me3. Detta fynd utökar vår nuvarande kunskap om genomets organisation och ger ett nytt perspektiv på rollen av HP1-isoformer och deras funktionella samband med heterokromatinstruktur och stabilitet." Med hänsyn till att förändringar i pericentriskt heterokromatin har varit relaterade till defekter i cellcykeln , DNA-skador, kromosomavvikelser, celldöd, cancer och åldrande, båda grundforskningsstudierna skulle potentiellt kunna leda vägen mot en bättre förståelse av dessa processer kopplade till många sjukdomar.