Utgångspunkten för forskningen var sökandet efter värdfaktorer, som är nödvändiga för att RNA-virus som SARS-CoV-2 ska replikera. För detta ändamål användes genomomfattande CRISPR/Cas-knock-out-screeningar i humana cellkulturer för att undersöka vilka celler som överlever efter infektion med vissa virus.

"Med andra ord, i cellkulturen stängde vi av praktiskt taget varje gen i genomet minst en gång och analyserade sedan vilken gen-knock-out som gör att cellerna överlever trots virusinfektion, eftersom virusen inte kan replikera", förklarar professor Sabrina Jabs från Institute of Clinical Molecular Biology (IKMB) vid Kiel University (CAU) och University Medical Center Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Kiel.

På detta sätt hittade Jabs, tillsammans med arbetsgrupper från Stanford University School of Medicine, USA, samt University Medical Center Hamburg-Eppendorf (UKE), inte bara viktiga värdfaktorer för virusinfektioner, utan upptäckte också ett protein— kallas LYSET—vars funktion tidigare var okänd. Det är avgörande för att lysosomerna ska fungera korrekt och möjliggör insikter i utvecklingen av en sällsynt lysosomal lagringsstörning. Studien har nu publicerats i tidskriften Science , tillsammans med en annan studie som har hittat samma gen på grundval av en annan forskningsansats.

"För ungefär ett år sedan fick vi veta om den andra studien ledd av det tyska cancerforskningscentret (DKFZ) i Heidelberg, utbytte data och bestämde oss för att skicka in arbetet till Science tillsammans, snarare än att tävla om att bli först med att publicera upptäckten i tävling med varandra. Publikationerna kompletterar varandra, så samordnad publicering var vettig", säger Jabs, som också är medförfattare till den andra publikationen.

LYSET är avgörande för att transportera lösliga enzymer till lysosomer

Lysosomer är viktiga nedbrytningsplatser i celler. De innehåller en mängd enzymer för att "smälta" såväl icke-cellulärt som eget cellulärt material. Ett fel gör att (lagrings)material ansamlas i cellen. Detta är orsaken till allvarliga kliniska skador hos patienter med lysosomala lagringsstörningar, en grupp ärftliga metabola sjukdomar. "Vårt arbete identifierade LYSET som en viktig regulator för en fundamentalt viktig transportmekanism inom cellen. Mutationer i LYSET-genen är associerade med en sällsynt lysosomal lagringsstörning", säger Jabs.

I celler som saknar LYSET är transporten av enzymer till lysosomerna allvarligt störd. Förutom förlusten av lysosomernas funktion förhindrar utslagningen av LYSET också vissa virus från att orsaka skada i cellen. Upptäckten av denna nya komponent i en transportmekanism som är viktig för cellbiologin ger grundläggande insikter i cellfysiologi, som är relevanta för mänskliga ärftliga sjukdomar och samtidigt även för virusinfektioner. I den andra Science publikation av arbetsgrupper från Heidelberg och Wien, visades också betydelsen av LYSET för tillväxten av tumörceller.

Utgångspunkt för vidare forskning

Eftersom LYSET-proteinet inte tidigare karakteriserats kommer en serie studier att genomföras i framtiden för att ytterligare undersöka dess funktioner. En fråga är till exempel om en mutation i LYSET-genen faktiskt är orsaken till mukolipidos (ML), en allvarlig ärftlig metabol sjukdom. Sjukdomsgenen är okänd hos cirka 10 procent av barn som kliniskt diagnostiseras med mukolipidos.

Enligt Jabs, "Vi kunde nu analysera bioprover från dessa patienter för att avgöra om det finns en mutation i LYSET-genen. Vi är också intresserade av de strukturella egenskaperna hos LYSET som kan hjälpa oss att bättre förstå hur det fungerar. Den tillfälliga hämning av LYSET och den lysosomala enzymtransportmekanismen skulle kunna användas som ett terapeutiskt tillvägagångssätt för att undertrycka tillväxten av vissa tumörer och förhindra virusinfektioner." + Utforska vidare

Nedbrytning av proteiner:Hur svältande cancerceller byter matkälla