Kredit:CC0 Public Domain
Forskare vid Sanford Burnham Prebys, ledd av Ze'ev Ronai, Ph.D., har för första gången visat att inhibering av ett nyckelmetaboliskt enzym selektivt dödar melanomceller och stoppar tumörtillväxt. Publicerad i Nature Cell Biology , kan dessa fynd leda till en ny klass av läkemedel för att selektivt behandla melanom, den allvarligaste formen av hudcancer.
"Vi fann att melanom är beroende av ett enzym som kallas GCDH", säger Ronai, professor och chef för NCI-utsedda Cancer Center vid Sanford Burnham Prebys. "Om vi hämmar enzymet, leder det till förändringar i ett nyckelprotein, som kallas NRF2, som förvärvar sin förmåga att undertrycka cancer. Nu är vårt mål att hitta ett läkemedel, eller läkemedel, som begränsar GCDH-aktivitet, potentiellt nya terapier för melanom ."
Eftersom tumörer växer snabbt och kräver mycket näring, har forskare undersökt sätt att svälta cancerceller. Hur lovande detta tillvägagångssätt än kan vara, har resultaten varit mindre än fantastiska. Förnekas en matkälla, cancer hittar alltid andra.
GCDH, som står för Glutaryl-CoA Dehydrogenase, spelar en betydande roll för att metabolisera lysin och tryptofan, aminosyror som är avgörande för människors hälsa. När Ronai-labbet började förhöra hur melanomceller genererar energi från lysin, fann de att GCDH var uppdragskritisk.
"Melanomceller "äter" lysin och tryptofan för att producera energi, säger Sachin Verma, Ph.D., en postdoktor vid Ronai-labbet och första författare till studien. "Men att utnyttja energi från denna väg kräver cancerceller för att släcka giftigt avfall som produceras under denna process. Det är en sexstegsprocess, och vi trodde att cellerna skulle behöva alla sex enzymerna. Men det visar sig att bara ett av dessa enzymer är avgörande, GCDH. Melanomceller kan inte överleva utan GCDH-delen av vägen."
Ytterligare undersökningar visade att inhibering av GCDH i en djurmodell gav NRF2 cancerhämmande egenskaper.
"Vi har länge vetat att NRF2 kan vara både en drivkraft och en dämpare av cancer", säger Ronai. "Vi visste helt enkelt inte hur vi konverterar NRF2 från en drivrutin till suppressorfunktion. Vår nuvarande studie identifierar svaret."
Forskarna fann också att inhibering av GCDH var ganska selektivt för melanomtumörer. Liknande ansträngningar i lung-, bröst- och andra cancerformer hade ingen effekt, förmodligen för att dessa cancerformer kan vara beroende av andra enzymer.
Ur en terapeutisk synvinkel avslöjar studien flera möjliga alternativ. Även om djurmodeller utan GCDH i princip var normala, kunde de inte tolerera en proteinrik kost. Detta är signifikant eftersom vissa melanompatienters tumörer också är låga i GCDH. Med tanke på enzymets roll vid bearbetning av proteiner tror författarna att GCDH-fattiga tumörer också kan vara sårbara för livsmedel med högt proteininnehåll, vilket skapar en potentiell dietbehandling. Dessutom kan sänkta GCDH-nivåer i tumörer kompletteras med utvalda proteindieter.
GCDH-hämning visar betydande terapeutiskt löfte. Eftersom normala celler utan GCDH för det mesta är opåverkade, skulle GCDH-hämmare vara ganska specifika för melanomceller. Ronai-labbet arbetar nu med forskare vid Conrad Prebys Center for Chemical Genomics i Sanford Burnham Prebys för att identifiera småmolekylära GCDH-hämmare som kan vara startpunkten för framtida melanombehandlingar.
"I studien använde vi genetiska metoder för att hämma GCDH, vilket ger proof of concept för att söka efter hämmare av små molekyler", säger Verma. "Vi söker faktiskt aktivt efter potentiella läkemedel som kan hämma GCDH, vilket skulle vara kandidater för nya melanomterapier." + Utforska vidare
