Kredit:Pixabay/CC0 Public Domain
Forskare vid universitetet i Buffalo och deras medarbetare har utvecklat kraftfulla nya sätt att studera och potentiellt vända de cellulära mekanismerna som orsakar mitokondriella sjukdomar och för tidigt åldrande.
Mitokondrier ger lejonparten av energin som celler behöver för att fungera normalt, så genetiska defekter i mitokondrier kan orsaka allvarliga sjukdomar som kan vara förödande om de inte fångas upp och behandlas tidigt.
Men exakt hur dessa mitokondriella defekter leder till sjukdom och åldrande har inte förståtts väl. En artikel publicerad idag i Aging Cell avslöjar för första gången sambandet mellan mitokondriella defekter och nyckelsignaler i åldringsprocessen. I en separat Nature Communications forskarna beskriver hur en ny teknik som de utvecklat baserad på optogenetik kan hjälpa till att återställa normal funktion till onormala mitokondriella interaktioner.
Mitokondrier och telomerer
Den Åldrande cellen papper kopplar för första gången mitokondriell dysfunktion till förkortningen av telomerer, en viktig biomarkör för för tidigt åldrande.
"Telomerer är specialiserade DNA-sekvenser som fungerar som lock som stabiliserar ändarna på kromosomerna", förklarade Taosheng Huang, MD, Ph.D., professor och chef för avdelningen för genetik vid avdelningen för pediatrik vid Jacobs School of Medicine and Biomedical Vetenskaper vid UB.
"Förkortningen av telomerer anses allmänt vara en viktig biomarkör för åldrande, men under lång tid visste ingen mekanismen. Nu kan vi koppla mitokondriell dysfunktion direkt till förkortningen av telomerer", säger Huang, tidningens seniorförfattare. .
Experimenten gjordes med en typ av musmodell som kallas Polg "mutator" där mössen bär på en specifik genetisk defekt som påskyndar frekvensen av mitokondriella DNA-mutationer.
"Vi kunde också visa på människor hur en enda nukleotidförändring i mitokondriellt DNA som är specifikt associerad med dålig funktion av mitokondrier och orsakar pediatriska mitokondriella störningar kan påskynda åldrandet," sa Huang. "Vi fann att reaktiva syrearter på grund av dålig funktion hos mitokondrier leder till ökad DNA-skada över tid."
Uppsatsen är den första som visar att mitokondriella DNA-mutationer i denna modell ger snabbare åldrande, vilket visas av DNA-klockan, som uppskattar en individs biologiska ålder enligt särskilda kemiska markörer i DNA:t.
Huang noterade att forskningen är resultatet av ett framgångsrikt samarbete mellan alla författarna, inklusive Steve Horvath, Ph.D., professor i humangenetik och biostatistik vid UCLA, som utvecklade DNA-klockan, samt Patricia Opresko, Ph.D., docent vid University of Pittsburgh och Sabine Mai, Ph.D., från University of Manitoba, båda experter på telomerer och telomerskador.
Jesse Slone, Ph.D., en före detta postdoc i Huangs labb vid Cincinnati Children's Hospital Medical Center och nu forskningsassistent vid avdelningen för pediatrik vid UB, är medförfattare. Ytterligare medförfattare kommer från Nanchang University och Cincinnati Children's Hospital Medical Center.
Orkestrera cellulära interaktioner
Publicerad 25 juli, Nature Communications papper avslöjar hur optogenetik, som använder ljus för att manipulera cellulär aktivitet, kan användas som ett verktyg inte bara för att studera, utan också för att orkestrera cellulära organellinteraktioner i realtid.
Uppsatsen fokuserar på mitokondriell dynamik, de processer som dessa organeller ständigt genomgår för att upprätthålla en hälsosam balans i cellen. De ägnar sig åt fission, där en mitokondrier delar sig i två, och fusion, där två smälter samman för att bli en. En obalans i en cell mellan de två typerna av processer kan leda till mitokondriell sjukdom.
"I Nature Communications papper, beskriver vi en teknologi som vi utvecklat som gör det möjligt för oss att för första gången direkt manipulera interaktionerna mellan mitokondrier och andra organeller i cellen, säger Huang.
"Genom att använda optogenetik för att tvinga fram en fysisk interaktion mellan mitokondrier och en annan cellulär komponent, lysosomen, kunde vi återställa mitokondrierna till en mer normal storlek samtidigt som vi förbättrade deras energiproduktionsfunktioner", förklarade Huang. "Vi tror att detta nya fynd kan användas som grund för framtida diagnoser och behandlingar för denna grupp av sjukdomar."
Arbetet möjliggjordes genom användningen av en kraftfull avbildningsteknik som kallas strukturell belysningsmikroskopi (SIM) tillgänglig vid University of Cincinnati, där Huang började denna forskning innan han tog sin nuvarande position vid UB. SIM möjliggör extremt högupplöst realtidsavbildning i levande celler. + Utforska vidare
