En liten marin varelse med en konstig livsstil kan ge värdefulla insikter om mänskliga neurodegenerativa sjukdomar, såsom Alzheimers sjukdom, enligt forskare vid Stanford Medicine.

Botryllus schlosseri, även kallad stjärnmantel, är människans närmaste evolutionära släkting bland ryggradslösa djur i havet. Fäst vid klippor längs kusten framstår den som en liten blomformad organism. Stjärnmanteln börjar livet som små grodyngelliknande varelser med två hjärnor som simmar i havet. Men så småningom driver de ner från ytan, sätter sig i ett stillastående liv på en klippa och förenar sig med en koloni av andra manteldjur.

När manteldjuret, även känd som en havsspruta, anpassar sig till sin nya soffpotatis-livsstil, tappar den hjärnans kraft:En av de två hjärnorna, dess användning för sjönavigering som nu är föråldrad, börjar lösas upp. Hur ryggradslösa djurs hjärna degenererar och försvinner har viktiga paralleller till hur hjärnan degenererar vid mänskliga neurala störningar, säger Irving Weissman, MD, chef för Institutet för stamcellsbiologi och regenerativ medicin.

I en artikel publicerad 11 juli i Proceedings of the National Academy of Sciences , visade Weissman och hans kollegor att många av generna associerade med neurodegeneration i Botryllus har analoger till generna associerade med neurodegeneration hos människor. Dessutom, sa forskarna, genetiska förändringar som byggs upp under decennier i Botryllus-kolonierna påverkar neurodegeneration på många av samma sätt som åldersrelaterade genetiska förändringar påverkar neurodegeneration hos äldre människor.

Weissman och andra vetenskapsmän tror att Botryllus är den moderna representanten för början av ryggradsdjursgrenen av livets träd. Varje djur med ryggrad, tror de, utvecklades först från denna lilla havsmantel.

"Även om vägen som ledde till människor splittrades långt tillbaka i tiden, kan de väsentliga sakerna förbli desamma", sa Weissman, som är Virginia och D.K. Ludwig Professor i Clinical Investigation in Cancer Research, och är co-senior författare på uppsatsen tillsammans med forskaren Ayelet Voskoboynik, Ph.D., som leder studier på denna marina organism vid Stanfords Hopkins Marine Station i Pacific Grove. Postdoktor Chiara Anselmi, Ph.D., är första författare på tidningen.

att dra paralleller

Botryllus livscykel erbjuder många fördelar som modellorganism för studier av neurodegeneration:Varje vecka reproducerar varje Botryllus-organism i en koloni asexuellt och producerar två till fyra knoppar som blir nya organismer. Varje knopp fullbordar sin utveckling inom två veckor, lever som vuxen i en vecka och försämras sedan och dör den sista dagen i den tredje veckan.

Forskarna trodde ursprungligen att antalet Botryllus neuroner skulle förbli stabilt under större delen av den sista veckan i vuxenstadiet, sa Anselmi. Men det var inte vad de såg. "Det finns ett specifikt mönster av neural degeneration," sa hon. "Av cirka 1 000 gener som är involverade i neural degeneration fann vi att 428 är gener som delas av människor och Botryllus."

Förutom deras snabba livscykel erbjuder Botryllus en annan fördel som forskningsmodell - den verkar ackumulera mutationer i sina gener på samma sätt som människor. Botryllus-kolonierna i denna studie har funnits i mer än 20 år. Eftersom organismerna i kolonin förökar sig asexuellt genom en stamcellsmedierad process är deras stamceller de enda cellerna i kolonierna som bibehålls under åren, och de ackumulerar med största sannolikhet defekter över tiden på samma sätt som mänskliga gener gör.

Äldre stamceller, mindre hjärnor

Äldre människor utvecklar neurodegenerativ sjukdom oftare än unga människor, och mänskliga neurala stamceller är mindre aktiva när de är äldre, jämfört med när de är unga. Ett liknande mönster ses i åldrade Botryllus-kolonier.

"Något händer med stamcellerna i kolonin längs vägen och efter 20 år kan de inte regenerera som de gjorde när de var unga," sa Voskoboynik. "Det finns en minskning av neuroner med nästan 30 % i individuella hjärnor i den åldrade kolonin, och även vid toppen av neurala utvecklingen kan de äldre kolonierna inte matcha den neurala generationen av unga kolonier. Det är fantastiskt att man hos en ryggradslös djur kan se samma förändringar i gener från ung till gammal som du ser hos åldrande människor."

Dessutom delar manteldjuren i de åldrande kolonierna en molekylär likhet med människor som har Alzheimers sjukdom, den neurodegenerativa sjukdomen som vanligtvis slår till under de senaste decennierna av livet, sa Voskoboynik. Ett av kännetecknen för Alzheimers är en ansamling av amyloidplack, som skapas när amyloidprekursorproteiner (APP) glom ihop. "När individer i åldrade kolonier går igenom den asexuella cykeln, gör de inte bara mycket färre neuroner, utan dessa neuroner har mycket APP," sa Weissman.

Eftersom ingen känner till orsaken till Alzheimers sjukdom eller betydelsen av amyloida plack i neuronerna, hoppas forskarna att Botryllus kan vara en kraftfull plattform för att studera sjukdomen.

"Vi kan enkelt skapa 250 avkommor varje vecka och studera olika aspekter av deras neurala utveckling och degeneration. Till exempel kan vi blockera specifika vägar som kan leda till amyloidackumulering eller andra aspekter av Alzheimers neurodegeneration", säger Weissman.