Hur riskerar en cellbalans och hastighet vid delning? EPFL-forskare har utvecklat och experimentellt testat den första matematiska teorin som beskriver cellens bästa strategi för att dela sig säkert och effektivt.

Celler går igenom en livscykel som inkluderar att växa till rätt storlek, vara utrustade för att utföra sina funktioner och slutligen delas upp i två nya celler. Cellcykeln är kritisk eftersom den säkerställer att cellpopulationen upprätthålls och i förlängningen av den större struktur de är en del av – till exempel en vävnad i kroppen.

Själva cellcykeln är hårt reglerad av kontrollpunkter, som förhindrar att fel som mutationer eller DNA-skador överförs till nästa generation av celler. Varje kontrollpunkt fungerar som en slags kvalitetskontrollmonitor (en biologisk "checklista") som säkerställer cellcykelns ordning, integritet och trohet. Men själva kontrollpunkterna misslyckas ofta eller åsidosätts efter ett långvarigt stopp av cellcykeln. Om detta händer i människokroppen kan resultatet bli oreglerad celltillväxt och -delning, vilket är vad som händer vid cancer.

"Kontrollpunkter övervakar celler eller hela organismer och kan stoppa antingen cellcykeln eller organismens utveckling när de upptäcker problem", säger Sahand Jamal Rahi vid EPFL:s School of Basic Sciences. "Men om celler eller organismer har fastnat med ett fel under mycket lång tid, fortsätter de i många fall bara att dela sig eller växa; de stannar inte för alltid. Det finns en verklig risk att dö om kontrollpunkter inte stannar alls, men att vänta för evigt är i praktiken likvärdigt med att dö."

Matematiken för åsidosättande av kontrollpunkt

Frågan är då, hur riskerar cellbalansen och hastigheten vid delning? Även om det är kritiskt, är överstyrning av checkpoint inte särskilt väl förstådd, varken teoretiskt eller experimentellt. Men i en ny uppsats lade Rahi och hans kollegor fram den första matematiska teorin för att beskriva processen för åsidosättande av checkpoint. "Många organismer måste förutsäga vad som kommer att hända", säger han. "Du har ett problem och du måste bedöma hur illa det problemet kan vara eftersom konsekvenserna inte är säkra. Du kan överleva detta eller kanske inte överleva det här. Så cellen gör en satsning åt båda hållen. Och i den här studien har vi analysera oddsen för vadet."

För en verklig modellorganism tittade forskarna på den spirande jästen Saccharomyces cerevisiae, som har använts vid vinframställning, bakning och bryggning i århundraden. "Det finns system som övervakar organismer, och bland dessa system är det kanske bäst studerade DNA-skadekontrollen i jäst", säger Rahi. "Så, tänkte vi, låt oss titta på det och se om vi kan göra meningsfulla åsidosättningar av kontrollpunkter. Vi började med en matematisk analys bakom vilken var en mycket enkel fråga:tänk om dessa organismer balanserar risk och hastighet eftersom de måste förutsäga framtid?"

Avvägningen mellan risk och hastighet

Denna avvägning mellan risk och hastighet liknar kvalitetskontrollsystemet för en fabriksmonteringslinje:hur snabbt kan du producera saker innan kvaliteten påverkas? Hur balanserar du kvalitet och effektivitet? "Folk har tänkt på den här risk-hastigheten avvägning för checkpoints tidigare, men de har bara tänkt på det kvalitativt", säger Rahi. "Det är inte något som faktiskt har analyserats eller tagits på allvar. Så jag antar att vi kan hävda äganderätten till idén!"

Forskarna undersökte förhållandet mellan risk och hastighet. "Teorin balanserar i grunden olika sannolikheter, så vi beräknar förändringen i konditionen om du väntar kontra om du fortsätter med självreplikering", säger Rahi. "Organismen måste komma med en strategi som går ut på att kontinuerligt fatta beslutet att vänta eller gå beroende på hur allvarlig organismens situation är vid den tidpunkten. Väntan innebär naturligtvis att du kommer att få färre och färre avkommor. Så alternativet är att ta en risk, så cellen delar sig och det finns en sannolikhet att den överlever, och det finns en sannolikhet att den dör." Teorin beräknar när risk och hastighet balanserar varandra, vilket bestämmer den optimala "tiden". "Resultatet visade sig vara en väldigt enkel ekvation," tillägger Rahi.

Trots att den är utvecklad för jäst, gäller teorin brett för celler eftersom den bara tar hänsyn till risk och hastighet, faktorer som påverkar alla organismer. "Det finns ingen en-till-en-överensstämmelse mellan vad som händer i jäst- och däggdjursceller eftersom däggdjursceller har andra begränsningar än att bara maximera sin egen tillväxt", säger Rahi.

Cancerdimensionen

"Men när celler blir cancerösa, kopplar de bort sin kondition från sin värds kondition. Och sedan föreslår darwinistisk evolution att de bör bygga om sina checkpoints för att maximera tillväxten. Det är något vi är intresserade av; ett av våra nästa steg är att se om celler kopplas om deras checkpoints på ett optimalt sätt när de väl blir cancer."

Rahi förväntar sig inte att cancerceller skulle avskaffa deras kontrollsystem helt och hållet. "De blir inte av med sina checkpoints för då tar de för stor risk i varje division", säger han. "Att inte ha några som helst kontrollpunkter jämfört med när de var precancerösa är inte heller optimalt, för så fort det finns ett problem kommer de att dö. Så vi är intresserade av att se om de också strävar efter detta tillstånd av optimal balans som vår teori beskriver. "

Forskningen publicerades i Nature Physics .