I en artikel publicerad i Mycology , fann professor Yan Wangs team att i både nematod- och murina infektionsmodeller kan avsaknaden av MIR1-genen, som kodar för mitokondriell fosfatbärare, leda till allvarliga virulensdefekter hos Candida albicans.

Ytterligare studier visade att virulensdefekter var förknippade med defekter i hyphal formation och reactive oxygen species (ROS) produktion. Denna studie visar att MIR1 spelar en viktig roll i C. albicans mitokondriella funktion, filamentering och virulens, och kan vara ett lovande antimykotisk mål.

I Caenorhabditis elegans candidiasis-modellen sjönk överlevnadsgraden för den vildtyps-infekterade gruppen till cirka 20 % vid 120 timmar, medan överlevnaden för den mir1Δ/Δ-infekterade gruppen förblev cirka 90 % vid 120 timmar. Liknande resultat erhölls i den murina modellen. Ingen av mössen infekterade med mir1Δ/Δ-mutanten dog under 21 dagars observation, medan alla möss infekterade med vildtypen eller mir1Δ/MIR1-mutanten dog inom 8 dagar.

Teamet bestämde sig för att ytterligare undersöka varför MIR1 spelar en viktig roll i virulensen hos C. albicans. Hyfalbildning är en viktig virulensfaktor för C. albicans att invadera värden och utöva virulens. Teamet studerade hyfbildningsförmågan hos mir1Δ/Δ-mutanter under olika odlingsförhållanden.

Intressant nog uppvisade mir1Δ/Δ-mutanten allvarliga filamentationsdefekter på det hyfa-inducerande agarmediet, inklusive YPD + serum, Lee, Spider + glukos, SLAD, SLD och YPS. De fann vidare att förlusten av MIR1 resulterade i icke-fermenterbara kolanvändningsdefekter, ATP-reduktion och ackumulering av reaktiva syrearter (ROS) i C. albicans.

Antioxidanten proantocyanidiner, vitamin E och N-acetylcystein kan minska den intracellulära ROS-nivån och delvis rädda filamentationsdefekterna hos mir1Δ/Δ-mutanten. Således ledde förlusten av MIR1 till en förlust av virulens hos C. albicans, och denna effekt var relaterad till defekterna i hyfbildning orsakad av ROS-ackumulering.

Då uppstår en ny fråga:Hur påverkar ROS-ackumulering bildandet av hyfer hos C. albicans? Beror det på blockeringen av de hyfalfrämjande signalvägarna?

Teamet testade uttrycken av 11 hyfa-relaterade gener och de fann att många av generna, inklusive ECE1, HWP1, HGC1, HYR1, CST20, CEK1, CPH1, CYR1, TPK1, EFG1 och RIM101, var nedreglerade i mir1Δ /A-mutant. Dessutom skulle dessa nedregleringar delvis kunna räddas genom tillsats av antioxidanten NAC. Tillsammans hämmade ROS hyfbildning av mir1Δ/Δ-mutant, delvis genom att nedreglera uttrycken av hyfarelaterade gener.

"Denna studie visar att MIR1 spelar en viktig roll i andning, filamentering och virulens hos C. albicans, och att störa andningen genom att blockera mitokondriella fosfatbärare kan vara en effektiv antimykotisk strategi", säger professor Wang.

Mer information: Qiao-Ling Hu et al, mitokondriell fosfatbärare spelar en viktig roll i virulensen hos Candida albicans, Mycology (2024). DOI:10.1080/21501203.2024.2354876

Tillhandahålls av Tsinghua University Press