Ett internationellt team ledd av forskare vid University of Toronto har hittat en familj av naturliga föreningar med potential som nya och mer effektiva behandlingar för parasitmaskar. Föreningarna stoppar den unika metaboliska process som maskar använder för att överleva i människans tarm.

Parasitiska maskar som överförs genom jord skapar förödelse i utvecklingsländer i tropikerna. Infektion med dessa parasiter leder till sjukdomskänsla, svaghet, undernäring och andra försvagande symtom och kan orsaka utvecklingsdefekter hos barn och försämra deras tillväxt.

"Smältöverförda parasitmaskar infekterar över en miljard människor runt om i världen, vanligtvis i låginkomstsamhällen i utvecklingsländer utan heltäckande hälsovård och infrastruktur för sanitet", säger Taylor Davie, första författare till studien och doktorsexamen. student vid U of T's Donnelly Center for Cellular and Biomolecular Research. "Parasiter blir mindre mottagliga för de få anthelmintika som finns tillgängliga, så det finns ett akut behov av att hitta nya föreningar."

Studien är publicerad i tidskriften Nature Communications .

Många arter av parasitiska maskar lever ut en stor del av sin livscykel inuti en mänsklig värd. För att anpassa sig till miljöförhållandena i tarmen, särskilt brist på syre, övergår parasiten till en typ av metabolism som beror på en molekyl som kallas rhodoquinon (RQ).

Parasiten kan överleva inuti sin mänskliga värd i många månader med hjälp av RQ-beroende metabolism.

Forskargruppen valde att rikta in sig på den adaptiva metaboliska processen hos parasitmasken eftersom RQ bara finns i parasitens system – människor producerar eller använder inte RQ. Därför skulle föreningar som kan reglera molekylens produktion eller aktivitet selektivt döda parasiten, utan att skada den mänskliga värden.

Forskarna genomförde en screening av naturliga föreningar isolerade från växter, svampar och bakterier på modellorganismen C. elegans. Även om det inte är en parasit, beror denna mask också på RQ för metabolism när syre inte är tillgängligt.

"Det här är första gången som vi har kunnat screena för läkemedel som specifikt inriktar sig på den ovanliga metabolismen av dessa parasiter", säger Andrew Fraser, huvudutredare för studien och professor i molekylär genetik vid Donnelly Center och Temerty Faculty of Medicine .

"Skärmen var endast möjlig på grund av de senaste framstegen av vår grupp och andra när det gäller att använda C. elegans för att studera RQ-beroende metabolism, och vårt samarbete med RIKEN, en av Japans största forskningsbyråer. Vi granskade deras samling i världsklass på 25 000 naturliga föreningar, vilket resulterar i vår upptäckt av en familj av bensimidazolföreningar som dödar maskar som förlitar sig på denna typ av metabolism."

Forskarna föreslår en flerdosregim som använder den nyupptäckta familjen av föreningar för att behandla parasitmaskar. Medan en endosbehandling är lättare att underlätta i massadministrationsprogram, skulle ett längre behandlingsprogram eliminera parasiten mer effektivt.

"Vi är mycket nöjda med resultaten av studien, som använde vårt bibliotek", säger Hiroyuki Osada, professor i farmaci vid University of Shizuoka och gruppchef för Chemical Biology Research Group vid RIKEN Center for Sustainable Resource Science.

"Studien visar styrkan i screeningmetoden, vilket gör det möjligt för forskare i det här fallet att söka igenom ett mycket stort antal molekyler inom en fokuserad samling av naturliga produkter. Skärmar är mycket effektiva, vilket är nyckeln till att ta itu med akuta forskningsfrågor av global relevans som t.ex. den här."

Nästa steg för forskargruppen är att förfina den nya klassen av inhibitorer genom ytterligare in vivo-tester med parasitmaskar, som kommer att utföras av Keizer-labbet vid universitetet i Basel i Schweiz, och att fortsätta screening för föreningar som hämmar RQ.

"Denna studie är bara början," sa Fraser. "Vi har hittat flera andra mycket kraftfulla föreningar som påverkar denna ämnesomsättning, inklusive, för första gången, en förening som blockerar maskarnas förmåga att göra RQ. Vi hoppas att våra skärmar kommer att leverera läkemedel för att behandla stora patogener runt om i världen."

Mer information: Taylor Davie et al, Identifiering av en familj av artselektiva komplex I-hämmare som potentiella anthelmintika, Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-47331-3

Journalinformation: Nature Communications

Tillhandahålls av University of Toronto