Livsmedelsburna sjukdomar som tyfus, orsakade av Salmonella Typhimurium, är ett allvarligt hot mot folkhälsan, särskilt i Indien. Den urskillningslösa användningen av antibiotika har gjort det möjligt för denna bakterie att bli resistent, vilket utgör ett stort hinder för att behandla infektioner.
"Salmonellas strategier för att överleva är par excellence. Med en ökning av antimikrobiell resistens hos Salmonella är det bara omöjligt att utrota", säger Dipshikha Chakravortty, professor vid institutionen för mikrobiologi och cellbiologi (MCB), Indian Institute of Science (IISc) .
I en nyligen publicerad studie publicerad i Redox Biology , har hon och hennes team identifierat hur bakterien använder en nyckelmolekyl som heter spermidin för att skydda sig från angreppen från värdens försvarsmaskineri. De finner också att ett befintligt FDA-godkänt läkemedel kan minska spermidinproduktionen, vilket försvagar bakteriens förmåga att orsaka infektion.
När Salmonella infekterar en värd, uppslukas den av makrofager, celler som är en del av värdens immunsystem. Efter uppslukningen börjar makrofager att öka produktionen av reaktiva syrearter (ROS) och reaktiva kvävearter (RNS) inuti sig själva. Detta skapar en fientlig miljö för bakterierna att överleva.
En av nyckelmolekylerna som Salmonella verkar vara beroende av är en polyamin som kallas spermidin. Bakterierna syntetiserar inte bara sin egen spermidin, utan kapar också värdmaskineriet för att producera mer av molekylen.
I den aktuella studien fann forskarna att spermidin är avgörande för att Salmonella ska skydda sig mot oxidativ stress inuti makrofagerna. Spermidin reglerar specifikt uttrycket av ett enzym som kallas GspSA, vilket gör att spermidin binder starkt till ett protein som kallas Glutationyl (GSH). Detta konjugat bildar kemiska bindningar med olika bakterieproteiner, stärker och skyddar dem under oxidativ stress.
Möss infekterade med mutant Salmonella som saknade förmågan att importera och producera spermidin visade högre överlevnad jämfört med de som infekterades med normal Salmonella.
"Spermidin från både bakterier och värden fungerar som ett robust vapen för Salmonella för att skydda mot reaktiva syrearter", förklarar Chakravortty.
Med detta avslöjande började teamet leta efter droger som kunde tömma spermidinnivåerna i värden.
Teamet fokuserade på D, L-alfa-difluoromethylornithine (DFMO), ett FDA-godkänt läkemedel som används allmänt för behandling av human afrikansk trypanosomiasis. De fann att DFMO irreversibelt blockerar ornitindekarboxylas, ett enzym som är involverat i ett nyckelsteg i spermidinbiosyntesvägen i värden, vilket minskar dess nivåer och gör bakterierna mer sårbara. Möss som fick läkemedlet visade bättre överlevnadsgrad.
"Eftersom vi riktar in oss på värdmaskineriet, och inte riktar in oss på bakterierna, kommer det inte att utvecklas genetiskt", förklarar Abhilash Vijay Nair, en före detta Ph.D. student vid MCB och uppsatsens första författare.
DFMO verkar också på ett annat enzym som kallas arginas, som är ansvarigt för att säkerställa att en aminosyra som kallas arginin är tillgänglig för spermidinsyntes. När arginas blockeras syntetiseras mindre spermidin, vilket återigen gör bakterierna mer mottagliga för oxidativ stress.
DFMO är därför en lovande kandidat för behandling av salmonellos, säger forskarna. I framtida studier försöker de peka ut andra aktörer som kan vara involverade i att kontrollera spermidinsyntesen.
Mer information: Abhilash Vijay Nair et al, Salmonella Typhimurium använder spermidin för att utöva skydd mot ROS-medierad cytotoxicitet och kopplar om värdpolyaminmetabolismen för att förbättra dess överlevnad i makrofager, Redox Biology (2024). DOI:10.1016/j.redox.2024.103151
Journalinformation: Redoxbiologi
Tillhandahålls av Indian Institute of Science
