Ett samarbete har lett till identifiering, i en bakterie i tarmen, av nya CRISPR-Cas9-molekyler som kan ha en klinisk potential att behandla genetiska sjukdomar som retinitis pigmentosa, genom subretinala injektioner. Anna Cereseto och Nicola Segata från avdelningen för cellulär, beräknings- och integrativ biologi vid University of Trento har gått samman och kombinerat sin expertis för att utveckla nya terapier för behandling av genetiska sjukdomar.

En studie, med Anna Cereseto och Nicola Segata som motsvarande och seniora författare, har publicerats i Nature Communications .

Forskare över hela världen undersöker genomiska terapier för att hitta nya behandlingar för genetiska sjukdomar. Genomredigering med hjälp av CRISPR-Cas9-systemet är baserad på användningen av Cas9-proteinet, som fungerar som en molekylär sax som kan programmeras för att göra specifika modifieringar i genomet för att klippa eller ersätta skadliga DNA-sekvenser, korrigera de mutationer som orsakar sjukdomar.

Denna bioteknik upptäcktes 2012 i USA och har redan lett till en godkänd behandling, ett läkemedel mot sicklecellssjukdom.

Nu tar studien utförd av University of Trento genomforskningen ett steg framåt.

"Jämfört med andra CRISPR-Cas9-tillvägagångssätt är den vi har identifierat exakt och effektiv och mer kompakt. Denna nya CRISPR-Cas9-molekyl, som visats av våra experiment i näthinnan, kommer lättare att levereras till de organ som måste behandlas i terapier för genetiska sjukdomar, säger Anna Cereseto, som sedan 2018 har varit involverad i studier om genomisk redaktör med utvecklingen av evoCas9.

Att utöka utbudet av CRISPR-Cas-verktyg är nödvändigt för att påskynda utvecklingen av terapier för genetiska sjukdomar. Detta kan göras genom att modifiera naturliga enzymer, som var fallet med evoCas9, men att upptäcka redan utvecklade enzymer som kan fungera ger stora fördelar.

Samarbetet med laboratoriet för Computational Metagenomics av ​​Nicola Segata har gjort det möjligt för laboratoriet för molekylär virologi av Anna Cereseto att kasta ljus över en stor naturlig reserv av CRISPR-Cas9-system från vilken man kan hämta nya värdefulla verktyg för redigering av mänskligt genom.

"Genom att förhöra en mikrobiom genomdatabas som vi har skapat under flera år upptäckte vi ett stort antal Cas9 med intressanta egenskaper för genomredigering", säger Anna Cereseto och Nicola Segata.

"Vi har upptäckt en stor variation av CRISPR-Cas9 i bakterierna som bebor tarmen. I synnerhet har vi identifierat CoCas9-nukleasen, en mycket aktiv grupp av enzymer med en liten molekylstorlek, cirka tusen aminosyror, i Collinsella, ett bakteriesläkte som ofta finns i människans tarmar."

"Sekvenseringen av hela mikrobiomet med hjälp av ett metagenomiskt tillvägagångssätt, följt av laboratorierekonstruktionen av de sammansatta genomen, har lett till identifieringen av en enorm mängd arter. Upptäckten av en samling nya Cas9-nukleaser, inklusive CoCas9, gör genomet redigeringsverktyget ännu större", påpekar de.

De drar slutsatsen:"Svårigheten med administrering hämmar fortfarande utvecklingen av terapier för genetiska sjukdomar. CoCas9, tack vare sin ringa storlek, visar dock potential för genterapiapplikationer och är därför en potentiell kandidat för optimering genom tekniska tillvägagångssätt, vilket förtjänar ytterligare utredning . Vi arbetar redan med kliniska utvecklingsprojekt."

Mer information: Eleonora Pedrazzoli et al, CoCas9 är ett kompakt nukleas från den mänskliga mikrobiomet för effektiv och exakt genomredigering, Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-47800-9

Journalinformation: Nature Communications

Tillhandahålls av University of Trento