Ett multiproteinkomplex är viktigt för att reglera cellulära svar på syrebrist, en nyckelfunktion i cancer, enligt en Northwestern Medicine-studie publicerad i Proceedings of the National Academy of Sciences .
Hypoxi, när celler berövas syre, är en nyckelfunktion i cancer och andra sjukdomar inklusive artrit. Även om det är välkänt att syrebrist förändrar hur celler uttrycker DNA, har de involverade molekylära mekanismerna inte förståtts väl, säger Ali Shilatifard, Ph.D., ordförande och Robert Francis Furchgott professor i biokemi och molekylär genetik, som var senior författare av studien.
"Vårt tidigare banbrytande arbete visade att translokationer associerade med human leukemi är associerade med en gen som reglerar hastigheten för transkriptionsförlängning i däggdjursceller", säger Shilatifard, som också är chef för Simpson Querrey Institute for Epigenetics. "Ytterligare studie har befäst att kontroll av transkriptionsförlängning är ett viktigt reglerande steg och denna störning orsakar cancer och andra sjukdomar inklusive åldrande."
I studien försökte Shilatifard, också ledare för Cancer Epigenetics and Nuclear Dynamics Program vid Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center vid Northwestern University, och de andra utredarna förstå hur celler transkriptionellt svarar på syrebrist.
Först renade forskarna RNAPII, ett multiproteinkomplex som spelar en roll vid transkribering av DNA, från kolorektala cancerceller odlade under hypoxi. De utförde sedan masspektrometrisk-baserad proteomanalys och fann ökat uttryck av det BRD4-innehållande CDK9-komplexet, ett multiproteinkomplex som är känt för att reglera transkriptionsförlängning.
Genom att rikta in sig på det BRD4-innehållande CDK9-komplexet i odlade celler upptäckte forskarna att cellresponser på syrebrist också minskade.
Resultaten identifierar BRD4-innehållande CDK9-komplex som en nyckelspelare i hur celler svarar på syrebrist och erbjuder potentiella terapeutiska mål för behandling av cancer och andra sjukdomar som artrit.
"Med den här studien hittade vi ett nytt potentiellt terapeutiskt mål som kan användas för att slå på eller av hypoxi genom BRD4", säger Marta Iwanaszko, Ph.D., forskningsassistent professor i biokemi och molekylär genetik och medförfattare till studera.
"Detta är mycket viktigt eftersom inriktning på hypoxi hittills inte var så framgångsrik. Detta ger oss ett annat sätt att rikta in oss på detta mycket viktiga transkriptionsprogram som finns i många sjukdomar och är mycket utbrett i särskilt solida tumörer."
Med utgångspunkt i denna upptäckt kommer medlemmar av Shilatifard-laboratoriet att arbeta för att identifiera andra faktorer som reglerar vissa överlevnadsfrämjande vägar och hur dessa vägar fungerar under cancerrelaterade stressfaktorer, säger Shimaa Soliman, Ph.D., en postdoktor och första författare. av studien i Shilatifard-laboratoriet.
"Jag tror att vi är på väg att upptäcka nya epigenetiska faktorer och koaktivatorer som kan reglera en specifik undergrupp av hypoxiresponsgener," sa Soliman.
"Vi är mycket intresserade av att identifiera vägar som fungerar oberoende av vägen i denna forskning för att ytterligare förstå hur vissa gener kan aktiveras vid hypoxi."
Mer information: Shimaa Hassan AbdelAziz Soliman et al, Transcriptional elongation control of hypoxic response, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2321502121
Journalinformation: Proceedings of the National Academy of Sciences
Tillhandahålls av Northwestern University
