Kromatintillgänglighet förutsäger organs öde och fungerar i samband med transkription i den primitiva tarmkanalen. a, Schematiskt diagram för isolering av tarm endodermala celler från E9.5 möss och scATAC-seq. b, Enkelcellsspridningsdiagram under UMAP-dimensionalitetsreduktion som visar klustring och organtilldelning av celler. Organtilldelningen utförs genom att jämföra genpoängen för kända markörgener för organ. Varje prick representerar en individuell cell och är färgad av den tilldelade organtypen. Det rumsliga distributionsmönstret för organ på UMAP liknar organens faktiska anatomiska positioner på det högra diagrammet. Svarta pilar etikett organspecifikation. c, Organspecifika toppar för varje organkluster i (b) bedöms genom en genontologi av biologiska processer, med de 10 bästa processerna för varje organ som visas. GO-termer sorteras i stigande ordning efter deras falska upptäcktsfrekvens (FDR). Uppsättningstäckning representerar andelen av alla gener i testuppsättningen med anteckningen. d, Sankey-diagram visar förhållandet mellan markörgenbaserad organmärkning och scRNA-seq-projicerad organmärkning av celler från scATAC-seq-data. e, Kända härstamningsassocierade markörer visar organspecifika mönster av kromatintillgänglighet (överst) och normaliserat uttryck (nederst). I UMAP-spridningsdiagram färgas cellerna av genpoäng för motsvarande markörgen. I genuttrycksboxplottar (N = 9101, över 7 utvalda organ), representerar boxcentra medianvärden, de nedre och övre gränserna för boxarna representerar den första och tredje kvantilen. Morrhåren sträcker sig till de lägsta och maximala värdena som inte överstiger 1,5× IQR från medianvärdena för data (där IQR är det interkvartila intervallet). Kredit:Nature Communications (2022). DOI:10.1038/s41467-022-30624-w
En ny upptäckt från University of Virginia School of Medicine har belyst hur vår matsmältningskanal, lungor och lever bildas, och det fyndet kan ha viktiga konsekvenser för vår förståelse av cancer.
Under utveckling hos däggdjur bildas magen, tjocktarmen, tarmarna, bukspottkörteln, levern, lungorna, matstrupen, svalget (halsen) och sköldkörteln alla från vad som kallas en "primitiv tarmrör". Men forskare har varit osäkra på exakt vad som får de oskiljbara cellerna i tarmröret att förvandlas till eller "särskilja" till de olika organen. Hur, exakt, vet en cell i tarmkanalen att den borde bli en del av vår lunga istället för en del av vår mage?
UVA:s Chongzhi Zang, Ph.D., och medarbetare har hittat svar som avslöjar hur genetiskt material som kallas kromatin interagerar med andra faktorer för att slå på och av gener för att utföra denna viktiga transformation.
"Tarmutveckling är en fascinerande dynamisk process, från vilken vi kan lära oss hur samma genom kan skapa många olika typer av celler i olika organ", säger Zang, från UVA:s Center for Public Health Genomics och UVA Cancer Center. "Vi visste att generna som används i olika organ skulle börja visa vissa skillnader i de tidiga utvecklingsstadierna, men det här var första gången vi upptäckte hur sådana skillnader kontrollerades av kromatin under organbildningsprocessen."
Förstå organutveckling
Zang och hans kollegor, inklusive medarbetare under ledning av Tae-Hee Kim, Ph.D., vid University of Toronto i Kanada, använde banbrytande genomikteknologi kallad "single-cell ATAC-seq" för att skapa en detaljerad "karta" över kromatinmönstret förändras som sker inuti enskilda celler i tarmröret under organbildning hos möss. Genom att göra det har de fyllt i många viktiga luckor i vår förståelse av organutvecklingsprocessen hos däggdjur.
Teamet fann att kromatin visar olika dynamik i celler som blir till levern, till exempel, än i celler som blir lungorna. Kromatin interagerar med vad som kallas "transkriptionsfaktorer" i ett elegant arrangemang som tränar cellerna för de viktiga jobb som de är avsedda att ha.
Senare i utvecklingen kommer dessa interaktioner att ytterligare förfina de framväxande organen, vilket gör att tarmen till exempel kan delas upp i tjocktarmen och tunntarmen.
Det är viktigt att denna komplexa process utspelar sig exakt. Forskarna fann att fel kan få fruktansvärda konsekvenser och störa till exempel den sunda utvecklingen av bukspottkörteln och tarmarna hos labbmöss. Dramatiska förändringar som noterades i bukspottkörteln innefattade bildandet av många stora, cystliknande strukturer.
Forskarna noterar att "cell öde" fel inträffar i de tidiga stadierna av pankreascancer, vilket leder till precancerösa lesioner. Så att förstå organutvecklingsprocessen och vad som kan gå fel kan ge viktiga insikter om bildandet av vissa cancertumörer.
"En bättre förståelse för hur gener fungerar i genomet under organutveckling kan ge oss insikter i mekanismerna bakom initieringen av många typer av cancer," sa Zang. "Vi använder den senaste tekniken för att hantera dessa komplexa problem och tror att dessa grundläggande upptäckter, ett steg i taget, så småningom kommer att inspirera till ny terapeutisk utveckling och gynna cancerpatienter i framtiden."
Forskarna har publicerat sina resultat i Nature Communications . + Utforska vidare
