Luftvägskullar är mystiska strukturer med platt topp som först nyligen identifierades i vanlig lungvävnad, och deras roll i luftvägsbiologi och patologi har tidigare varit okänd.
Ett forskarlag från Tufts University School of Medicine och Massachusetts General Hospital rapporterar nu bevis för att kullar och deras stamceller är fysiologiskt skilda från andra celler i lungan och består av ett skiktat yttre lager av fjällliknande skivepitelceller som skyddar ett underliggande lager av snabbt expanderande basala stamceller som kan återställa luftvägsvävnad efter skada.
Resultaten publiceras i en studie som publiceras den 1 maj i tidskriften Nature .
"Denna studie länkar tidigare forskning som beskriver till synes olika fenomen till en ouppskattad reservoar av skaderesistenta celler", säger Brian Lin, GSB17, en forskarassistent i utvecklings-, molekylär- och kemisk biologi vid School of Medicine, och en medförst, medförfattare på tidningen.
"Genom att göra en hel organfärgning dök strukturer ut som inte är lätta att se när man tittar på vävnaden i skivor."
Lin tillhörde gruppen av forskare som 2019 för första gången beskrev cellerna som kallas kullar, så namngivna på grund av hur de liknar högar på ytan av lungvävnad.
"Identifieringen av kullar förklarar en mängd fynd om luftvägsregenerering", tillägger Jayaraj Rajagopal, MD, senior författare till studien och en utredare vid Center for Regenerative Medicine at Mass General. "Det är anmärkningsvärt att tänka på att dessa strukturer saknades i årtionden. De har konsekvenser för både regenerativ medicin och cancer."
I denna nya studie genererade Lin och teamet en genetisk musmodell som gjorde det möjligt att fluorescerande märka kullar och deras avkomma i lungorna.
De fann att stamceller härrörande från kullar (de basala cellerna som ligger under lagren av fjällande eller skivepitelceller på toppen) snabbt kunde regenerera luftvägsslemhinnan efter skada och kan skapa alla sex komponentcelltyperna i det pseudostratifierade luftvägsepitelet.
Forskarna visade också att de skiktade, tätt sammankopplade lagren av skivepitelceller på toppen av kullar var resistenta mot ett brett spektrum av förolämpningar, allt från fysisk skada till sur skada till infektion till toxiner relaterade till rökning.
Viral Shah, medlem av Rajagopal Lab och en av de första författarna, sökte efter kullar i mänskliga luftvägar genom att dissekera och färga mänsklig lungvävnad och fann att människor också har kullar som speglar strukturen och funktionen hos möss.
Dessa fynd fastställer att närvaron av ett skiktat skivepitel, som länge ansetts vara en metaplastisk (precancerös) reaktion på skada är karakteristisk för en oskadad luftväg.
Dissektioner av kullar avslöjade specifika gener som inte uttrycks av andra lungcellstyper som producerar ett hårt protein i keratinfamiljen liknande de som används för att bilda hår och naglar.
Trots att den är så härdig, säger Lin att ett av studiens mest överraskande fynd är hur snabbt kulceller ersätter sig själva, vilket antyder att en del av deras funktion är att vara engångsbruk. Till exempel, som svar på fysisk skada på luftstrupen, förökar sig kullar dramatiskt och migrerar för att sprida stamceller till det drabbade området för att regenerera det.
Celler som delar sig så snabbt är benägna att mutera, och därför kommer en kort livslängd för dessa celler sannolikt att förhindra bergceller från att bygga upp fel.
Forskargruppen planerar att fortsätta sin karaktärisering av kullar, arbete som kan förändra vår förståelse av utvecklingen av lungcancer, fysiologin för tillstånd som astma och hur kroppen bekämpar virusinfektioner och läkemedelsinteraktioner. "Jag tror att vi har öppnat dörren, men det finns så mycket mer att göra", säger Lin.
Mer information: Brian Lin et al, Airway hillocks är skaderesistenta reservoarer av unika plaststamceller, Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07377-1
Journalinformation: Natur
Tillhandahålls av Tufts University
