Under tidig embryonal utveckling inaktiveras en av de två X-kromosomerna hos däggdjurshonor slumpmässigt, en process som kallas X-inaktivering. Detta säkerställer att män och kvinnor har samma dos av X-länkade gener. X-inaktivering är en komplex process som involverar flera steg, inklusive beläggning av den inaktiva X-kromosomen med ett moln av RNA-molekyler som kallas X-inactive-specifika transkriptet (XIST).
"XIST är en nyckelspelare i X-inaktivering, men hur det sprider sig längs kromosomen för att tysta gener har förblivit svårfångade", säger professor Ana Pombo, som ledde forskningen. "Vi använde en kombination av superdatorsimuleringar och experimentella data för att undersöka mekanismerna bakom XIST-spridning och kromosomveckning under X-inaktivering."
Forskarna använde superdatorer för att simulera interaktionerna mellan XIST och X-kromosomens DNA. Deras simuleringar avslöjade att XIST sprider sig längs kromosomen genom att bilda slingor som bringar avlägsna regioner av DNA:t i närheten. Denna loopingprocess hjälper till att tysta gener genom att förhindra att de transkriberas till RNA.
Forskarna fann också att XIST-spridning underlättas av den tredimensionella veckningen av X-kromosomen. X-kromosomen bildar en kompakt struktur som gör att XIST snabbt och effektivt når alla regioner av kromosomen.
"Våra fynd ger en ny förståelse för hur X-kromosomen viker sig och deaktiveras under utvecklingen", säger Pombo. "Detta kan ha konsekvenser för att förstå mekanismerna bakom X-kopplade genetiska störningar, såsom Retts syndrom och Fragilt X-syndrom, som orsakas av mutationer i gener som finns på X-kromosomen."
Forskarna planerar att fortsätta sina undersökningar av X-inaktivering och kromosomveckning med en kombination av superdatorsimuleringar och experimentella metoder. De hoppas att deras arbete ska leda till nya insikter om de mekanismer som styr genuttryck under utveckling och sjukdom.
