Introduktion:
Epigenetisk tystnad spelar en avgörande roll för att reglera genuttryck under utveckling, celldifferentiering och sjukdomstillstånd. En avgörande mekanism genom vilken epigenetisk tystnad uppnås är genom transkription. Transkription, processen att syntetisera RNA från en DNA-mall, kan leverera epigenetiska modifieringar som leder till undertryckande av genaktivitet. I den här artikeln kommer vi att utforska de molekylära mekanismerna genom vilka transkription förmedlar epigenetisk tystnad, med fokus på involveringen av RNA-polymeras, kromatinombyggnadskomplex och icke-kodande RNA.
1. RNA-polymeras och transkriptionsförlängning:
Det första steget i transkriptionsmedierad epigenetisk tystnad är rekryteringen av RNA-polymeras II (Pol II) till promotorregionen av en målgen. Pol II är ett komplext enzym som driver transkriptionsförlängning längs DNA-mallen. Men i vissa fall kan Pol II pausa eller stanna vid specifika genomiska loci, vilket leder till bildandet av transkriptionsförlängningskomplex (TEC). Dessa pausade TEC kan rekrytera kromatinombyggnadskomplex och andra tystande faktorer, vilket underlättar etableringen av epigenetiska modifieringar.
2. Rekrytering av kromatinombyggnadskomplex:
Pausade Pol II-komplex kan rekrytera olika kromatinombyggnadskomplex som förändrar kromatinstrukturen och tillgängligheten. Dessa komplex använder ATP-hydrolys för att omforma nukleosomer, flytta dem längs DNA:t eller till och med fördriva dem helt. Genom att förändra den nukleosomala organisationen skapar kromatinremodelleringskomplex en mer kondenserad och repressiv kromatinmiljö, vilket hämmar transkriptionen av underliggande gener.
3. Histonmodifieringar och DNA-metylering:
Närvaron av pausade Pol II-komplex och rekryteringen av kromatinombyggnadskomplex resulterar ofta i specifika histonmodifieringar associerade med gentystnad. Histonmetyleringsmärken, såsom H3K9me3 och H3K27me3, deponeras av histonmetyltransferaser som rekryteras till pausade TEC. Dessutom kan DNA-metylering, en annan viktig epigenetisk modifiering involverad i gentystnad, etableras eller förstärkas under transkription. DNA-metyltransferaser kan rekryteras till de transkriberade regionerna och lägga till metylgrupper till CpG-dinukleotider, vilket ytterligare konsoliderar det repressiva kromatintillståndet.
4. Icke-kodande RNA i transkriptionell tystnad:
Transkription kan också leda till generering av icke-kodande RNA (ncRNA), såsom långa icke-kodande RNA (lncRNA) och små interfererande RNA (siRNA). Dessa ncRNA kan spela viktiga roller i transkriptionell tystnad. Till exempel kan lncRNAs fungera som guider för kromatinremodelleringskomplex och rekrytera dem till specifika genomiska loci. siRNA, å andra sidan, kan vägleda Argonaute-proteiner att målinrikta mRNA och inducera deras nedbrytning eller translationell repression, och därigenom bidra till gentystnad.
Slutsats:
Sammanfattningsvis spelar transkription en avgörande roll för att leverera epigenetisk tystnad. Rekryteringen av RNA-polymeras II, bildandet av pausade transkriptionsförlängningskomplex och efterföljande rekrytering av kromatinombyggnadskomplex och histonmodifierare etablerar repressiva kromatinmiljöer som förhindrar genuttryck. Dessutom kan genereringen av icke-kodande RNA under transkription ytterligare bidra till transkriptionell tystnad. Att förstå de molekylära mekanismerna genom vilka transkription förmedlar epigenetisk tystnad ger värdefulla insikter i genreglering och har potentiella implikationer för terapeutiska ingrepp i sjukdomar associerade med avvikande genuttryck.
